孙路明教授解读“胎儿生长受限专家共识”
FGR的定义、病因、筛查及预防
自“胎儿生长受限专家共识（版）推荐条款”（点击题目即可阅读）在本平台上发布后，受到了大家积极的反应和热烈的欢迎。
为了帮助大家更好地理解、学习这一版共识，了解其中的要点，我们特邀请了撰写此版共识的其中三位执笔专家及通讯作者：孙路明教授（同济大学附属上海第一妇婴保健院）、胡娅莉教授（南京大医院）、漆洪波教授（重庆医院）录制了“胎儿生长受限专家共识（版）专家解读视频”。
视频将分为三部分：
一、FGR的定义、病因、筛查、预防、诊断；
二、FGR的评估、宫内监护；
三、FGR的孕期管理及干预。
三位专家将分别从这个三个方面为大家简要、系统地解读FGR共识。
之前同济大学附属上海第一妇婴保健院孙路明教授为大家讲述了“胎儿生长受限专家共识（年版）”撰写背景及过程（点击题目即可观看），今天接着听孙路明教授为大家讲述一下FGR的定义、病因、筛查及预防。
注：相应共识全文附在视频后面，欢迎大家收藏、转发。
孙路明教授
孙路明，博士，主任医师，博士生导师。上海市第一妇婴保健院胎儿医学科主任。《中华围产医学杂志》通讯编委。完成北美母胎医学临床专科医生正规培训，美国超声诊断医学注册协会（ARDMS）妇产科超声及胎儿心超注册超声师。
专业协会任职：国际妇产联盟（FIGO）母婴健康安全委员会委员；国家卫健委产前诊断专家组成员；国家卫健委出生缺陷咨询培训项目组副组长；国家卫健委遗传咨询能力建设专家委员会委员；中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会常委；中国遗传学会遗传咨询分会常委；中华医学会围产医学分会胎儿医学学组秘书；上海产前诊断专委会副主任委员。
流量不够可以先听音频：
胎儿生长受限专家共识（版）
全文（第一部分）
胎儿生长受限（fetalgrowthrestriction,FGR）是导致围产儿患病和死亡的重要原因，还可能带来远期的不良结局，包括儿童期的认知障碍及成人期疾病（如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、中风等）的发生风险增加[1-3]。因此，科学地预防FGR，对FGR进行早期筛查、诊断和宫内监测，以及适时终止妊娠，尤为重要。中华医学会围产医学分会胎儿医学学组联合中华医学会妇产科学分会产科学组，组织全国专家共同讨论并制定我国FGR专家共识，旨在规范和指导我国FGR的临床诊治工作。
本共识的制定参考了美国妇产科医师协会（AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG）、英国皇家妇产科医师协会（RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,RCOG）和加拿大妇产科医师协会（TheSocietyofObstetriciansandGynecologistsofCanada,SOGC）等学术组织的FGR指南，以及最新的基于临床研究的循证医学证据（等级及推荐分类见表1）。对具有较强临床循证证据等级（Ⅲ级及以上），国外指南给予A或B类推荐的处理措施，本共识直接引用。对临床循证证据等级不高（Ⅲ级以下），国外指南给予C类及以下推荐的处理措施，我们采用德尔菲法（注），通过3轮专家意见征询，形成适合我国国情的FGR专家共识，作为本共识的C类推荐意见。
第1轮通过查阅文献，以及与部分专家面谈或电话/网络咨询，初步制定FGR专家共识调查问卷一。随后组织全国专家小组提出修改意见，汇总确定调查问卷内容，形成专家调查问卷二，并制作网络版。
第2轮筛选在本领域有经验（从事本领域工作10年以上）的专家20~30名，请他们回答专家调查问卷二的问题，填写或提出相关意见。收集并汇总第2轮专家意见，通过归纳整理，对未形成共识的问题，设计问卷做更细致的调研，形成专家调查问卷三。
第3轮将专家调查问卷三推送给20~30名专家（其中有一半专家与第2轮重复），进行第3轮问卷调查，收集问卷调查结果并汇总。
综合围绕FGR相关临床问题的推荐（A类及B类）及通过德尔菲法形成的中国专家共识的结果，撰写《胎儿生长受限专家共识》初稿。该稿先后经中华医学会围产学会胎儿医学学组专家面对面讨论，多学科专家（包括产前超声专家）网络会议讨论，以及中华医学会产科学组专家审阅修改后定稿。
一、FGR的定义
问题1如何定义FGR？
1-1 小于胎龄（smallforgestationalage,SGA）胎儿的定义：指超声估测体重或腹围低于同胎龄应有体重或腹围第10百分位数以下的胎儿。并非所有SGA胎儿均为病理性的生长受限。SGA胎儿还包含了部分健康小样儿。建立种族特异性生长标准，能够提高产前筛查SGA的敏感性（推荐等级：专家共识）。
1-2 FGR是指受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿生长未达到其应有的遗传潜能，多表现为胎儿超声估测体重或腹围低于相应胎龄第10百分位（推荐等级：专家共识）。
国际上对于FGR的定义至今尚无统一的“金标准”。就相关概念的讨论及已形成的共识介绍如下。
1.SGA胎儿：ACOG推荐采用估测胎儿体重（estimatedfetalweight,EFW）＜第10百分位，而RCOG及SOGC推荐采用EFW＜第10百分位或胎儿腹围＜第10百分位定义SGA。本共识采用后者，以检出更多的SGA胎儿[1-3]。无论采用EFW还是胎儿腹围，上述定义只是反映了基于人群的数据，提示胎儿生长在统计学上的偏小，并没有考虑到胎儿个性化的生长潜能。因此基于上述定义的SGA除包括病理性的FGR以外，还包括了健康小样儿，即尽管“体格小”，但生长达到了其遗传潜能，无不良围产结局及远期并发症[2]。
鉴于已经认识到无论EFW或腹围测量值，均受胎儿性别及孕妇产次、父母种族、身高、体重、年龄等多种因素影响，目前建立并已发表的用于评估胎儿大小的生长曲线除非定制的生长曲线[如传统的Hadlock胎儿生长曲线[4-5]（附录）、INTERGROWTH-21st[6-9]（附录）、世界卫生组织胎儿生长曲线[10-12]等），还包括Mikolajczyk等（该文献通信作者为张军教授）[13]提出的基于中国人群校正的半定制胎儿生长曲线（附录）]，以及定制的生长曲线，如GROW生长曲线[14]、美国国家儿童健康与人类发展研究所（NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment,NICHD）胎儿生长曲线[15]（亚裔，见附录）和中国南方人群胎儿生长曲线[16]（附录）等。以往文献及专家共识一致认为，有必要建立种族特异性的胎儿生长标准，但是否需要校正上述其他所有影响因素、定制个体化胎儿生长曲线以提高SGA产前筛查和不良结局预测的敏感性，有待进一步循证依据证实[17]。本共识建议，国内在现有条件下，应尽可能选择基于中国人群数据的胎儿生长曲线（相关表格见附录）。附图1~2比较了目前已有的含有中国人群的胎儿生长曲线，发现NICHD胎儿生长曲线（亚裔）、基于中国人群的半定制胎儿生长曲线和中国南方人群胎儿生长曲线在同胎龄估测体重的第10百分位基本吻合，但在第50及第90百分位，中国南方人群与前两条曲线存在差异。对中国人群采用NICHD胎儿生长曲线（亚裔，包括腹围及EFW）及基于中国人群的半定制曲线（仅包括EFW）与INTERGROWTH-21st及Hadlock曲线相比，可以提高中国人群产前筛查SGA的准确度。
2.FGR：ACOG年发布的指南直接将超声EFW＜相应胎龄第10百分位的胎儿定义为FGR[3]，而RCOG和SOGC指南定义FGR为受病理因素影响（母体、胎儿、胎盘疾病等），胎儿生长未达到其遗传潜能，超声EFW或腹围低于相应胎龄应有体重或腹围第10百分位数以下[2,18]。本共识采用后者。FGR在产前多表现为SGA，但也可以表现为高于相应胎龄应有体重或腹围第10百分位，但其生长未达到其遗传潜能[2,19]，这部分FGR胎儿在产前可能被“漏诊”，导致不良妊娠结局发生。
为在产前检出真正与不良妊娠结局密切相关的FGR，减少过度诊断及干预，一项前瞻性队列研究纳入了例经超声评估可疑FGR的胎儿，分析了EFW或腹围过小、羊水量异常、血流异常，以及胎儿的生长速度等指标与围产儿不良结局的相关性，发现脐动脉血流异常（搏动指数＞第95百分位、舒张末期血流缺失/反向）和EFW＜第3百分位与FGR胎儿的不良结局密切相关，从而认为，对于超声EFW或腹围低于相应胎龄第3百分位以下，或伴有血流异常的胎儿，可定义为严重FGR。严重FGR预示不良的妊娠结局，是孕期筛查、诊断及管理的重点[20]。
二、FGR的病因学调查
导致FGR的因素通常涉及母体、胎儿及胎盘脐带等3个方面。FGR的预后取决于病因，因此寻找FGR的病因至关重要。FGR的常见病因见表2。
问题2对FGR应该筛查哪些母体相关疾病？
2-1建议对FGR进行母体因素的评估，包括各种妊娠合并症及并发症（推荐等级：B）。
2-2当临床怀疑FGR的病理因素来自子宫胎盘灌注不良时，应考虑筛查自身抗体，以排除母体自身免疫系统疾病（推荐等级：专家共识）。
母体血管病变引起的子宫胎盘灌注不良占FGR病因的25%~30%[1]。任何增加母体血管病变或影响子宫胎盘灌注的妊娠合并症[如孕前紫绀型心脏病、慢性肾病、慢性高血压、糖尿病、甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征（antiphospholipidsyndrome,APS）等]或并发症（如子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积症）等，均有可能导致FGR的发生[3-4]。因此，对疑似FGR人群，应仔细评估母体病史。
APS和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病会增加FGR的发生风险。在APS孕妇中，FGR的发生率达10%~30%[21]，发生风险增加6.2倍[22]。在APS孕妇中，与单一抗体阳性组比较，多个抗体阳性组FGR的发生风险增加2.3倍[23]。故本共识认为，当临床怀疑FGR的病理因素来自子宫胎盘灌注不良时，要考虑自身抗体筛查，以排除母体自身免疫系统疾病。
问题3对FGR应该筛查哪些胎儿疾病？
3-1对于FGR，建议行详细的胎儿结构超声筛查。FGR胎儿合并结构异常或中孕期超声软指标异常时，建议介入性产前诊断，进行染色体微阵列及核型分析（推荐等级：B）。
3-2对于＜孕24周或EFW＜g的FGR孕妇，无论是否合并胎儿结构异常，均建议提供遗传咨询和产前诊断（推荐等级：B）。
文献报道，FGR胎儿合并结构异常或中孕期超声软指标异常（如肠回声增强等）的发生率可高达37%，但该研究未排除遗传学异常[24]；当不合并染色体核型异常时，FGR中超声异常的发生率约为25%，以股骨短、脐膨出及腹壁裂多见[25-26]。因此，建议对FGR胎儿的结构进行详细的超声筛查。
胎儿染色体异常占FGR病因的15%~20%，以三倍体和非整倍体多见。有学者分析了孕14~27周的例FGR病例（FGR定义为腹围＜第5百分位），发现其中染色体核型异常占15%[26]。关于染色体微阵列分析（chromosomalmicroarrayanalysis,CMA）技术应用于细胞核型正常的FGR的meta分析表明，当FGR合并结构异常时，CMA可额外检出10%的致病性拷贝数变异（copynumbervariation,CNV）；当FGR不合并结构异常时，CMA可额外检出4%的致病性CNV[27]。另一项小型研究发现，不论是否存在结构异常，孕24周之前出现的FGR发生非整倍体的概率显著高于孕24周以后[2-3,24]。因此，当FGR胎儿合并结构异常或超声遗传标记物异常时，建议行介入性产前诊断，提供染色体微阵列及核型分析。对于＜孕24周或EFW＜g的FGR孕妇，无论是否伴有结构异常，均建议提供遗传咨询和产前诊断。
此外，FGR也与某些罕见单基因疾病（如CorneliadeLange综合征等[28]），及表观遗传学异常（如Russell-Silver综合征等[29]）相关。建议根据产前胎儿表型提供个性化、专业化的遗传咨询及相关的遗传检测。
问题4引起FGR的胎盘和脐带的病理因素有哪些？
胎盘及脐带异常是引起FGR的常见病因，包括胎盘局部梗死、胎盘形态异常（轮廓胎盘、副胎盘等）、胎盘染色体异常、胎盘肿瘤（如绒毛膜血管瘤）、单脐动脉、脐带帆状或边缘附着、脐带水肿和脐带过度螺旋等[30-32]。一项包含例孕妇的大样本临床研究发现，在孕34周以前发生的FGR中，有60%存在子宫动脉搏动指数＞第90百分位[33]，提示FGR的病因与胎盘灌注不良引起的胎盘功能异常相关。
问题5是否需要对FGR常规行TORCH筛查？
5-1对于FGR，建议常规行TORCH筛查，尤其是巨细胞病毒和弓形虫的产前筛查（推荐等级：专家共识）。
感染性因素占FGR病因的5%~10%[34]，其中以巨细胞病毒、弓形虫和梅毒的感染多见[35-37]。有学者对例母体弓形虫、风疹、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒及其他（toxoplasmosis,other,rubella,cytomegalovirus,herpesvirus,TORCH）血清学检测结果研究发现，3.4%的FGR与母体TORCH感染相关[38]。也有学者认为，从卫生经济学的角度考虑，不推荐对FGR常规行TORCH筛查；但对于TORCH感染的高危人群或超声发现多个指标异常时，建议TORCH筛查[39-40]。
三、FGR的筛查及预防
问题6如何进行FGR的筛查？
6-1建议对孕妇详细采集病史，梳理罹患FGR的危险因素，进行风险评估（推荐等级：A）。
6-2采用孕妇宫高估测胎儿体重的方法筛查FGR的敏感性较低。在检查条件不完备的地区，常规描绘宫高曲线图有助于发现SGA胎儿。对临床怀疑FGR者，应进行超声评估（推荐等级：专家共识）。
6-3采用非整倍体筛查的单个血清学标记物筛查FGR的价值有限（推荐等级：专家共识）。
6-4早、中孕期采用多普勒检查子宫动脉血流预测FGR的敏感性低，不推荐常规筛查（推荐等级：B）。
目前认为，母体病史、体格检查、血清学筛查和子宫动脉多普勒检查可用于筛查FGR。但因为各种临床研究设计不同，对筛查效果的评价存在较大的差异[20]。
1.与FGR相关的母体危险因素：包括母体年龄≥40岁、初产妇、体重指数＜20或＞25、2次妊娠间隔过短、药物滥用、吸烟、子宫畸形、每天高强度运动等。不良妊娠史包括FGR妊娠史、子痫前期史、胎盘早剥史和死胎死产史等。妊娠合并症和并发症包括糖尿病合并血管病变、肾功能中重度受损（尤其是合并高血压时）、APS、慢性高血压、严重的慢性贫血、严重的早孕期出血史等。
2.体格检查：宫高指耻骨联合上缘至宫底的距离。对于宫高异常的标准尚无定论。最常用的标准有2种。一种是宫高的数值（单位为cm）比孕周的数值少3[41]；另一种是由INTERGROWTH-21st根据全球8个国家（包括我国）共例健康孕妇的宫高测量结果制定的标准[42]，宫高异常指宫高低于标准值的第3或第10百分位。由于腹部触诊测量宫高腹围受孕妇体重指数、产次、种族、是否合并子宫肌瘤，以及羊水过多等因素影响，利用宫高筛查FGR的敏感性差异较大[40,42-44]。Pay等[45]开展的一项队列研究纳入了例孕妇的次宫高测量结果，结果提示孕24周前的宫高对FGR的筛查价值有限，但随孕周增加，宫高对FGR的筛查价值增加（敏感性从孕24周的3%增至孕40周的20%）。另有研究发现，对于基层检查条件不完备的地区，描记宫高曲线有助于检出FGR胎儿。对于宫高异常提示胎儿生长缓慢或停滞者，建议进一步超声评估排除FGR[46]。
3.母体血清学筛查：据研究，胎儿非整倍体筛查的血清学标记物对FGR也有一定的预测价值。Spencer等[47]对例早孕期（11~13周+6）唐氏综合征筛查结果提示低危的孕妇的血清学指标进行再分析发现，妊娠相关血浆蛋白-A为0.中位数倍数时，对出生体重小于第10、第5和第3百分位的FGR的检出率分别为12.0%、14.0%和16.0%。另一项纳入了来自32项研究共例孕妇的meta分析结果提示妊娠相关血浆蛋白-A＜第5百分位时，预测FGR的敏感度为13%，特异度为94%[48]。Morris等[49]对共纳入了例孕妇的研究文献（包括31项前瞻性研究和17项回顾性研究）进行meta分析，发现其中例（5.32%）发生了FGR，结果提示中孕期甲胎蛋白＞2.0中位数倍数预测FGR的敏感度和特异度分别为6%和98%。总体而言，采用非整倍体筛查的单个血清学标记物预测FGR的敏感性较低，价值有限[50-51]。
4.子宫动脉血流筛查：为探讨早、中、晚孕期子宫动脉血流对FGR的预测价值，一项meta分析纳入了61项相关研究，共例孕妇，其中例（9.05%）发生FGR。结果提示，在子痫前期低危和高危人群中，中孕期子宫动脉搏动指数增高伴切迹预测FGR的敏感度分别为12%和45%，特异度分别为99%和90%；预测严重FGR（指＜第3或第5百分位的FGR）的敏感度分别为23%和42%，特异度分别为98%和80%。因此，无论高危或低危人群，在中孕期用子宫动脉血流预测FGR尽管特异性较高，但敏感性均较低[52]。早孕期（孕11~14周）子宫动脉血流预测FGR的准确度低于中孕期。在子痫前期低危和高危人群中，早孕期子宫动脉搏动指数增高预测FGR的敏感度分别为12%和34%，特异度分别为96%和76%。因此不建议将子宫动脉血流用于早、中孕期FGR的常规筛查[53-54]。
问题7 如何预防FGR的发生？
7-1 孕妇戒烟可预防FGR发生（推荐等级：A）。
7-2 对于子痫前期高危孕妇，孕16周前预防性口服阿司匹林，除可预防子痫前期外，也可以预防FGR（推荐等级：A）。
7-3 对于FGR高危人群，低分子量肝素不能有效预防FGR的发生（推荐等级：A）。
7-4 补充孕激素及钙剂等措施并不能预防FGR的发生（推荐等级：A）。
关于孕期营养（包括补充能量及蛋白质）对FGR的预防价值仍存在争议。平衡的能量/蛋白质补充可能改善胎儿生长，减少胎儿和新生儿死亡的风险，但目前尚缺乏高质量的研究[53]。Cochrane系统评价数据库的共例孕妇的4项研究提示，孕期补充钙剂（≥1g/d）无法预防FGR（RR=1.05，95%CI：0.86~1.29）[54]。对例孕妇的4项研究则提示，孕激素无法预防FGR[55]。
对例初产妇开展的随机队列研究比较了例孕15周前戒烟和例孕期继续吸烟孕妇的妊娠结局，结果提示后者FGR的发生风险增加，而前者FGR发生率则与正常对照相似[56]。
Roberge等[57]的meta分析纳入了共计例子痫前期高危孕妇的45项随机对照研究。分析发现，孕16周前每天口服小剂量阿司匹林可以预防FGR（RR=0.56，95%CI：0.44~0.70）。《柳叶刀》发表的一项meta分析系统回顾了8项随机对照试验，包括有胎盘灌注不良史的例高危孕妇（包括子痫前期病史、胎盘早剥史、SGA生育史、孕16周后妊娠丢失史，或2次孕12周后妊娠丢失史）的随机对照研究，提示低分子肝素不能有效预防FGR[58]。
四、FGR的诊断
问题8 如何诊断FGR？
8-1 准确核实孕周是诊断FGR的重要前提（推荐等级：专家共识）。
FGR的诊断流程应包括：
1.准确核实孕周，评估胎龄：根据孕妇月经史、辅助生殖技术的相关信息，以及早、中孕期的超声检查结果，综合判断是否存在纠正预产期的指征[59]。准确核实孕周对于诊断SGA或FGR至关重要。
2.超声评估胎儿生长：超声是产前诊断SGA或FGR的重要工具。早孕期采用超声测量胎儿头臀长是准确评估胎龄的重要手段。中孕期可以通过超声评估胎儿的各项生长指标（包括双顶径、头围、腹围及股骨长度等），基于不同孕周的生长状况，还可以估测胎儿体重，并通过动态的监测，了解胎儿的生长趋势。如产前超声发现胎儿EFW或腹围小于相应胎龄的第10百分位，要考虑SGA。
3.寻找引起SGA的病理因素：一旦产前超声提示SGA，需详细询问病史，检查母体合并症或并发症，筛查胎儿遗传因素或结构异常及感染与胎盘病理因素等。如发现存在相关的病理因素，则可以考虑临床诊断FGR。
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