作者：蒋诗阳，彭萍，刘欣燕
单位：医院妇产科
通信作者：彭萍
文章来源：协和医学杂志，,11(3):-
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1病历简介
患者女性，36岁，孕3产1，因“宫内孕16周，双胎，发现双胎之一葡萄胎（HMCF）6周”于年12月26日收住医院妇产科。
患者平素月经规律（5/30d），量中，无痛经，末次月经为年9月5日。
停经5周时超声提示宫内双胎（图1）；停经7周超声提示双胎之一为单活胎，另一胎似妊娠囊样回声，未见胎心胎芽；停经8周起有恶心呕吐等早孕反应，停经10～12周超声提示双胎之一正常发育，另一胎混合回声团逐渐增大，可疑葡萄胎。
图1孕5周时超声可见宫内两个孕囊（箭头）
早孕反应加重，每日呕吐3～4次胃内容物，否认停经后腹痛、阴道出血等不适。停经12周超声显示宫内妊娠囊6.7cm×7.4cm×3.4cm，内见成形胎儿，头臀长6.0cm，可见胎心搏动，妊娠囊旁另见混合回声10.0cm×9.0cm×3.9cm，形态规则，边界清，内见蜂窝状小无回声（图2）。
图2孕10周时超声可见宫内妊娠囊（白色箭头）及葡萄胎组织（黑色箭头）
彩色多普勒血流显像未见明确血流信号。双附件未见异常。停经14周盆腔MRI提示子宫腔见妊娠囊，内见胎儿影，其左下方呈现巨大异常信号，妊娠囊与异常信号间界限较清晰（图3）。血清人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）.0mIU/ml。
图3孕14周时盆腔MRI可见胎儿影（白色箭头）及葡萄胎组织异常信号（黑色箭头）
既往史及婚育史：年药物流产，年10月因胎儿脐带绕颈足月剖宫产一子，后再婚并发生本次妊娠，配偶及子体健。
妇科查体：宫底脐下2指，软，无宫缩。
入院后与患者及家属充分沟通，血清β-hCG大于60万mIU/ml，考虑预后较差，患者及家属要求终止妊娠。
年12月28日起口服米非司酮50mg×2次/d，服用2d，第3天口服米索前列醇0.6mg引产，每2～3h阴道后穹窿予米索前列醇0.2mg，共予4次，调整宫缩。服药12h后出现规律宫缩，1h后排出大小不等水泡样组织，随后自然破水，胎儿娩出后行清宫术，术中钳夹出胎盘大小约10cm×8cm，胎盘母体面可见较多水泡样组织，与正常胎盘组织分界较清，吸出水泡样组织约g（图4），术中出血约ml。术后第4天出院时，血β-hCGmIU/ml。
照片可能会引起不适右侧为葡萄胎组织
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图4清宫术后见正常发育胎儿（左）、正常胎盘（中）及葡萄胎组织（右）
病理回报：胎儿身长20.5cm，未见明显畸形；胎盘一个及水泡样物，总大小22cm×17cm×5cm，其中部分呈正常胎盘，部分呈水泡样物。镜下见葡萄胎,滋养细胞中度增生（图5），符合妊娠合并葡萄胎。葡萄胎组织免疫组化p57（+）。
图5术后病理HE染色后见葡萄胎,滋养细胞中度增生
患者出院后无不规则阴道出血，定期随诊，每周查血清β-hCG，术后4个月降至正常，术后40周内随访结果见图6。
术后2周盆腔检查子宫如孕7周大小、质软，双附件区未及包块。术后6周月经复潮。
12周后复查超声提示子宫大小为6.9cm×8.1cm×6.1cm，肌层回声欠均，内可见血管扩张，双附件区未见明显异常。胸部X线未见明显异常。门诊随诊至年4月7日，血清β-hCG未见异常。
图6患者术后血清β-hCG水平
β-hCG：人绒毛膜促性腺激素
2讨论
2.1
双胎之一葡萄胎的诊断
葡萄胎是一种良性妊娠滋养细胞疾病（GTD），根据组织病理学和遗传学起源不同可分为完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）。
HMCF极为罕见，发生率约为（0.5～1）/万［1］。其本质是双胎妊娠的一种，其中一枚受精卵为正常卵子与精子结合形成二倍体受精卵；另一枚可能为空卵与精子结合形成二倍体CHM，即完全性葡萄胎合并妊娠（CHMCF），更为少见的情况下为正常卵子与双精子结合形成三倍体PHM，即部分性葡萄胎合并妊娠（PHMCF）。
葡萄胎的临床表现为：停经后不规则阴道出血、子宫异常增大、血清β-hCG水平异常升高、超声检查可见典型葡萄胎影像。与单纯葡萄胎相比，HMCF患者的子宫更大，血清β-hCG水平更高，还可出现妊娠剧吐、先兆子痫、甲状腺功能亢进等并发症［1］，发生持续性GTD的概率亦更高［2］。
HMCF的诊断一般较晚，有研究提示其诊断时患者的中位孕周较CHM患者大2周，孕妇常在妊娠24周之前由于严重的阴道出血或其他并发症导致妊娠终止，部分患者可将葡萄胎维持至24周以上，但发生晚孕期出血及早产的概率较高［1,3］。
HMCF诊断的主要辅助检查包括血清β-hCG检测、超声、MRI、遗传学及病理学检查。除HMCF外，PHM也可能出现胎儿组织和葡萄胎成分共同存在的情况。
HMCF中胎儿为发育正常的二倍体，有成活的可能，但PHM中胎儿成分与葡萄胎成分相同，多为三倍体，常存在多种畸形并很难存活，一旦明确诊断应尽早终止妊娠。由于二者的临床处理及预后不同,鉴别诊断尤为重要。
HMCF中的超声常提示宫腔内除葡萄胎特征组织外还有一个与孕周相符、无结构异常的活胎及正常胎盘，当二者分界清晰时支持HMCF诊断［4］。PHM和胎儿成分并存的中孕期超声常显示一些三倍体胎儿的特征，如对称性胎儿生长受限、各种结构畸形等。早孕期超声见到两个孕囊对于HMCF具有支持意义，但胎儿结构异常在早孕期尚不能辨认，若发生早期胚胎停育也有可能混淆诊断［5］。
MRI亦是HMCF鉴别诊断的有效手段，中孕期MRI所见正常胎盘与葡萄胎组织不连续、界限清晰可排除PHM诊断［6］，对胎盘间充质水肿的鉴别亦有较好特异性。此外，MRI还可评估葡萄胎组织是否对子宫肌层有所侵犯，从而指导临床决策。
在影像学检查难以鉴别时，则应进行胎儿及胎盘的遗传学检查。正常胎盘组织为双亲来源二倍体，而PHM的核型一般为三倍体，其来源为双精子受精，即父系二倍体、母系单倍体。
可通过羊膜腔穿刺或绒毛膜活检在葡萄胎成分和正常胎盘取材，进行染色体核型分析，或通过荧光标记的原位杂交（FISH）技术分析妊娠物的遗传学来源［7-8］。若胎盘染色体核型分析为三倍体,则为PHM,应及时终止妊娠；若胎盘染色体核型分析为二倍体,则为HMCF,是否继续妊娠需采取个体化原则。
术后病理学检查也是胎儿与葡萄胎成分并存时的重要鉴别诊断依据。CHM病理学表现为全部胎盘绒毛变性、肿胀、无正常绒毛结构，也无胚胎及脐带、羊膜等胎儿附属物。
PHM表现为胎盘部分绒毛变性肿胀，但仍可见部分正常绒毛组织，或伴有胚胎成分存在。p57是父源印迹抑制基因，缺乏母源基因时p57无法表达或含量极低。因此在对葡萄胎组织进行p57免疫组化染色时，除极少数情况外，CHM组织呈阴性表达，而在PHM组织则呈阳性表达。
本例患者拒绝做遗传学检查，但根据该患者影像学及病理学检查考虑诊断为双胎之一PHM，证据包括：
（1）早孕期超声可见两个妊娠囊，提示双胎妊娠；
（2）MRI示妊娠囊位于宫腔上段，胎盘位于宫底，而葡萄胎组织位于宫腔下段，二者间可见分界，考虑胎儿胎盘与葡萄胎组织不相连；
（3）胎儿病理检查未见明显异常，提示胎儿可能为二倍体核型正常发育；
（4）术后病理葡萄胎组织免疫组化p57阳性，提示葡萄胎组织为PHM。
2.2
双胎之一葡萄胎的处理
2.2.1HMCF是否需终止妊娠？
在HMCF活产病例中，胎儿通常是健康的。部分患者还存在高龄、应用辅助生殖技术等情况，妊娠困难、胎儿珍贵［9］。因此，只要不出现严重的产妇并发症，有强烈生育愿望患者可考虑在密切监护下继续妊娠。
期待治疗的患者中活产率约为40%～60%［1,3］，且有较大型病例系列研究表明，在早孕期即终止妊娠的病例与持续至中孕期及以上病例发生持续性GTD的概率并无明显差异［1］，但选择期待治疗前需向患者及家属充分交代风险。
影响期待治疗者妊娠结局的主要并发症为流产、胎死宫内、孕期阴道出血，肿瘤旁分泌导致的内分泌紊乱如妊娠高血压综合征、HELLP综合征、甲状腺毒症以及罕见的妊娠期间滋养细胞肿瘤转移等，出现严重并发症时有切除子宫可能，甚至危及生命。
期待治疗需通过羊水穿刺及绒毛活检以明确胎儿是否有染色体异常，孕期可通过详细的超声检查明确胎儿有无解剖结构异常，特别注意排除胎儿死亡、胎盘后血肿及其他胎盘异常等潜在并发症。
对于继续妊娠的处理尚无明确的循证医学指南，孕期应密切监测葡萄胎组织增长情况及血清β-hCG水平。有研究表明，期待治疗并最终获得活产的患者在妊娠期间血清β-hCG水平可出现下降趋势或保持稳定水平［2］。
葡萄胎体积持续增加、血清β-hCG水平明显上升均提示预后不良，应适时终止妊娠。若患者合并有严重并发症，则需立即终止妊娠。
本病例中，患者呕吐剧烈，葡萄胎组织增大迅速，血清β-hCG进行性升高至60万mIU/ml以上，继续妊娠预后不佳，故建议终止妊娠。
2.2.2HMCF如何终止妊娠？
关于妊娠合并葡萄胎终止妊娠方式的选择尚无明确指南，需结合患者孕周、子宫大小、并发症的严重程度等综合决策。
早孕期一般选择负压吸引清宫术。
中孕期孕周较大的病例大多选择剖宫取胚术［10］。
晚孕期的分娩方式推荐剖宫产术，主要原因为妊娠合并葡萄胎的葡萄胎状胎盘常位于子宫下段，阴道流血风险较大，加之阴道分娩时间不易控制，且阴道分娩宫腔压力高，葡萄胎组织易侵入子宫肌层、发生远处转移。
对于妊娠合并GTD伴前置胎盘或胎盘植入等出血风险较高的患者，有学者建议先采取包括球囊阻塞术或介入治疗后再终止妊娠［11］。
选择中孕期终止妊娠的方式最为困难，原因包括：
（1）如采取药物引产，对于子宫损伤较小，但存在因宫腔压力增加而易发生葡萄胎组织侵袭的风险,CHMCF肿瘤负荷大时还可出现滋养细胞栓塞［3］；
（2）若采取清宫术，由于中孕期胎儿已有骨骼形成，碎胎钳刮术中胎儿碎骨可能对宫颈造成损伤，引起难以处理的出血；
（3）若采取剖宫取胚术，可短时间内终止妊娠，但存在与再次妊娠相关的远期并发症，部分患者难以接受。
对于PHMCF，有3例双胎或三胎之一PHM的个案报道，分别于孕14周、16周、17周行依沙吖啶药物引产［12-14］，3例均在术后2～4周内出现血清β-hCG再次升高并发现肺转移，患者均接受了化疗。由于报道数量较少，无法对患者其他临床特征进行比较，不足以否定药物引产在妊娠合并葡萄胎临床治疗中的应用。
本病例中，结合患者孕周、子宫大小，考虑胎儿已成型，碎胎困难，且患者仍有再生育要求，为减少对子宫的损伤，选择米非司酮+米索前列醇药物引产终止妊娠，过程顺利，未出现大出血、肺栓塞等并发症。术后严密随访，未出现葡萄胎组织侵入子宫肌层或远处转移，血清β-hCG于妊娠终止4个月后降至正常，此后随访3年，未出现持续性GTD。
妊娠合并葡萄胎在临床上罕见，尚缺乏对其诊断、治疗的临床规范或指南。诊疗过程中应仔细评估患者情况，进行产前诊断评估胎儿存活的可能，并与患者充分沟通，遵循个体化原则选择治疗方案。此外，治疗期间应警惕各种可能的并发症，妊娠终止后进行血清学及影像学密切随访。
参考文献
［1］SebireNJ,FoskettM,ParadinasFJ,etal.Out
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