作者：孙萌，娄燕，王鑫，程书欢，程亚颖。
医院
摘自《重庆医学》年第5期
病史
患儿，男，18月龄时因发现发育落后13个月来就诊。
患儿生后3个月抬头，7个月独坐，12个月会爬，15个月能扶站，18个月可扶走不能独走，与人无眼神交流，无自主语言，喜转圈、拍手，不能执行指令，不喜人抱，多动、注意力不集中，时有攻击行为如咬人、打人、扔东西，时有长时间独自发笑。患儿生后5个月开始出现生长缓慢，身材矮小，身长、体质量、头围均在同年龄同性别第三百分位值以下。患儿乳牙萌出早，4个月出牙，14个月乳牙萌出16颗，18个月20颗乳牙。患儿同时有听力障碍、便秘、右侧腹股沟斜疝、隐睾，易反复患呼吸道感染。
患儿系第2胎第2产，足月顺产，出生体质量3.0kg，生后无窒息。
父母非近亲结婚，父母及姐姐均身体健康。否认遗传病家族史。
入院查体
消瘦体形，身高74cm，体质量8.8kg，前额突出，发际线高，面部狭长，上唇薄，双手明显小于同龄儿，双侧阴囊内未触及睾丸，四肢肌力、肌张力正常，双侧膝腱反射、跟腱反射正常引出，病理征均阴性。
辅助检查
血氨、乳酸、同型半胱氨酸、甲状腺功能、维生素D均正常；
血尿代谢筛查未见异常；
胰岛素样生长因子27.15ng/mL
（参考值：60～ng/mL）；
听力测试显示左耳能听到的最小分贝数为90分贝，右耳为40～60分贝；
头颅MRI未见异常；
颞骨CT平扫内耳、中耳、外耳道均未见异常；
心脏超声未见异常；
18月龄Gesell测试结果DQ值：
粗动作67、细动作67、应物能70、言语能73、应人能80，均落后于同龄儿。
由患儿母亲填写孤独症行为评定量表（ABC量表）进行评测得分为65分。
基因检测
采用第二代DNA测序技术（NGS）对患儿血液样本进行全外显子测序，并用第一代DNA测序技术（Sanger法）对患儿及其父母的血液样本进行验证。
患儿20号染色体上的ADNP基因（NM_，定位于染色体20q）的第5个外显子的第号位核苷酸重复出现一个碱基A（c.dupA），之后的三联密码子阅读框发生改变，属于杂合移码突变，使64号位上的氨基酸由苏氨酸变为天冬氨酸（p.T64Nfs*35），蛋白质功能发生改变。其父母未携带该突变，该患儿为新生突变（图1），预测为致病突变。
最终诊断
Helsmoortel-vanderAa综合征
文献复习
以Helsmoortel-VanderAa综合征（Helsmoortel-VanderAaSyndrome）和ADNP基因突变（MutationinADNPgene）作为关键词检索PubMed数据库、万方数据库和中国知网数据库，检索时间范围年1月1日至今，万方和中国知网数据库未检索到相关文献，PubMed数据库共检索到相关文献22篇，显示详细报道该病特征的病例有17例，均为儿童患者。表1总结了包括本例病例在内的18例病例的临床特征。
运动、语言发育障碍、ID与ASD几乎见于所有的病例（所占比例分别为94%、94%、%和94%）。其中仅有年加拿大报道的1例12岁男孩没有表现出ASD。行为问题也是较为常见的临床特点（所占比例为79%）。18例患者的生理特点复杂多样，各不相同，其中突出的前额、高发际线和薄上唇是最常见的（所占比例分别为82%、92%和94%）。手部畸形所占比例为79%，常见表现为先天性指/趾侧弯、多指/趾、突出的指尖关节、小而细的手指。78%的患者有胃肠道问题，主要表现为胃食管反流、便秘或呕吐。除表1所示特点外，身材矮小、小头畸形、腹股沟疝、隐睾、原发性甲状腺功能减低症也见于单个病例。
讨论
Helsmoortel-VanderAa综合征是年由比利时的遗传学家Helsmoortel等人总结了10例ASD患者同时具有其他共同特征如：ID、外貌畸形、肌张力低下、视力障碍等，发现这些患者有共同的致病基因ADNP基因突变，也称之为ADNP综合征。之后陆续有国外学者报道此病例并总结其临床特征及遗传学分析。本病的共同表现是ID和ASD，外貌畸形则各有特点，其中突出的前额、高发际线、上唇薄最多见，宽鼻梁、眼部异常、手畸形在外貌畸形中亦较多见。此外还有行为情绪问题、喂养问题、反复感染、胃肠道问题等。年的一项研究发现，81%的Helsmoortel-vanderAa综合征患儿有乳牙萌出早，大多数孩子1周岁时乳牙几乎长齐。这一特征不发生任何其他已知的综合征，可以作为本病一种独特标志有助于早期诊断。
本例患儿有此病共同的表现：运动、语言和智力发育障碍，疑似ASD，患儿未满2周岁已表现出与人交往能力障碍和重复刻板的行为等典型ASD表现。有乳牙萌出早这一特征性的表现。同时患儿也有突出的前额、高发际线、上唇薄、手小的外貌特点。此外，患儿还有注意力缺陷多动障碍、攻击行为等行为问题；便秘，反复感染、身材矮小这些特点亦为此病常见的临床表现。在已报道的病例中较少见的腹股沟疝、隐睾、听力障碍，本例患儿亦有此类表现。除上述特征外，本例患儿还存在胰岛素样生长因子（insulinlikegrowthfactor，IGF）水平减低在已往的病例报道中未提及。IGF减低可能为患儿身材矮小的原因，但鉴于已报道的病例虽有身材矮小的特征，但未提及是否为IGF缺乏所致，还需进一步研究证实。
ADNP是一种功能活性依赖神经保护蛋白，最早由以色列的Gozes教授在年报道，由神经胶质细胞分泌，可调节血管活性肠肽的活性。研究认为ADNP有较强的神经保护作用，在海马、小脑和大脑皮质中有较高表达，能增加大脑皮质星型胶质细胞VIP的活性。ADNP包括：（1）一个8-氨基酸的多肽序列（eightaminoacidpeptidesequence）被称为NAP（NAPVSIPQ）；（2）一个谷氧还蛋白活性位点；（3）一个经典的锌指结构（9锌指结构）。编码ADNP的基因定位于染色体20q12–13.2（chr.20:49,,–49,,），基因结构跨越40个碱基，包含5个外显子和4个内含子。以往病例报道的基因突变集中在第4和第5个外显子上，本病例突变在第5个外显子上。
GOZES教授的团队年研究表明，ADNP对哺乳动物大脑的形成至关重要，对正常认知功能起重要作用；而被敲除ADNP基因的小鼠在胚胎神经管闭合时期即死亡。ADNP基因完全缺失的病例是没有报道的。年克罗地亚报道了1例13周的胎儿因超声发现发育畸形，终止妊娠并尸检，染色体微阵列检测发现ADNP基因的完全缺失，该研究认为胎儿超声发现侧脑室发育不良可能由于ADNP基因表达受到干扰所致，可作为早期发现本病的影像学标志。日本的病例产前超声检查亦发现有脑室扩大。以上的研究均为产前早期发现Helsmoortel-vanderAa综合征提供了思路。
目前本病尚无有效的治疗方法。年GOZES教授的团队研究发现，NAP作为ADNP的活性片段，经过预处理可减少ADNP基因杂合突变的小鼠tau蛋白过度磷酸化，起到了神经保护作用。Davunetide是NAP的药物名称，可用于治疗多种选择性神经疾病。该药已进入第二阶段甚至第三阶段临床试验，似乎耐受性良好，没有明显的副作用。Gozes教授团队的研究也给Helsmoortel-VanderAa综合征患者的治疗带来了希望。
ADNP基因具有高度保守性，但是由于Helsmoortel-VanderAa综合征的临床异质性，即使同一基因相同位点的突变临床表型也不完全相同。我们的病例为国内报道的第1例，具有本病特征性的表现，也发现了与以往所有报道病例不同的特征，为拓宽Helsmoortel-VanderAa综合征表型谱提供了临床资料，对研究基因型-表型相关性有着重要意义。
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