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导读
肌营养不良症(Musculardystrophy，MD)是一组遗传性疾病，可导致患者发生进行性肌无力和肌丧失。目前已知的MD类型超过30多种，其病因和症状各不相同。最常见的MD类型出现在儿童时期，也有少量MD只影响成年人。
MD通常是由关键的、合成肌肉所需蛋白的基因突变引起的，患者通常从父母那里遗传这些突变，但是也有少量MD可以从新的基因突变中产生。MD难以治愈，但现有的治疗方法可以减轻症状，减缓疾病的发展。本文将介绍MD的基本类型以及针对MD开发的多款前沿基因治疗疗法，为广大基因治疗从业者分享信息。
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肌营养不良不止DMD
提到肌营养不良症，或肌肉萎缩症，我们首先想到的是杜氏肌营养不良DMD)，但除了DMD，还有30多种肌营养不良类型，可大致分为常见类型的肌营养不良症和罕见的先天肌营养不良症，不同肌营养不良症影响的肌肉区域不同。
常见肌营养不良症
1.杜氏肌营养不良
杜氏肌营养不良(Duchennemusculardystrophy(DMD))),DMD是最常见的肌营养不良症，约占所有肌营养不良患者的三分之一，在男婴中的患病比例高达1/。DMD患者DMD基因发生了突变，导致了肌营养不良蛋白(Dystrophin)的缺乏，而肌营养不良蛋白负责维持肌肉纤维的结构，所以如果没有肌营养不良蛋白，病人的肌肉会逐渐退化。
DMD的最初症状通常发生在1到3岁之间。随着年龄的增长，男孩开始出现跑步、跳跃或站立困难，他们中的大多数人在青少年时期就需要轮椅。尽管现代治疗通常可以减缓肌肉退化，但DMD患者的寿命通常收到肌肉退化的严重影响，患者活到30-40岁的情况并不罕见。2.贝克尔型肌营养不良症
(Beckermusculardystrophy(BMD))
贝克尔型肌营养不良症(Beckermusculardystrophy(BMD))与DMD一样，BMD也是由DMD基因突变引起的，但BMD的症状温和得多。BMD患者的DMD基因突变产生一种截短的、但仍有一定功能的Dystrophin。患者通常在10岁以后才会出现症状，症状可能包括心脏、肺、关节和骨骼肌的问题。大多数病人能够保持积极的生活方式，不一定需要使用轮椅。3.Emery-Dreifuss肌营养不良症
Emery-Dreifuss肌营养不良症(Emery-Dreifussmusculardystrophy(EDMD))是一种进展缓慢的肌营养不良症，特点是骨骼和心脏肌肉无力，这种类型的肌营养不良症对男性的影响比女性大。4.面肩肱型肌营养不良症
。面肩肱型肌营养不良症(Facioscapulohumeralmusculardystrophy(FSHD))通常出现在青少年时期至成年早期，严重程度因人而异，但大多数FSHD患者面部和肩部肌肉无力，他们通常很难抬起胳膊、吹口哨、做出某些面部表情(比如紧闭双眼)。5.肢带型肌营养不良
肢带型肌营养不良(Limb-girdlemusculardystrophy(LGMD))带来的是肩膀和上臂肌肉以及中央臀部肌肉的肌营养不良。LGMD可以出现在儿童早期和中年晚期，通常进展非常缓慢。与LGMD相关的肌肉退化会导致摇晃步态和难以到达头顶。晚期，心脏和呼吸肌也可能受到影响。6.肌强直性营养不良
肌强直性营养不良（Myotonicdystrophy(DM))通常要到成年后才会逐渐发展，DM有两种类型，其区分方式是哪一种基因发生了突变。强直性肌营养不良的病人在随意收缩和放松肌肉方面有困难，症状通常首先出现在颈部和面部肌肉。强直性肌营养不良症也有一种被称为Steinert氏病的儿童早期疾病形式。7.眼咽肌营养不良
眼咽肌营养不良(Oculopharyngealmusculardystrophy(OPMD))是一种影响控制眼睛和喉咙的肌肉的肌营养不良症，症状出现在整个人的生命中后期，大约在40到60岁之间。最初的症状通常是吞咽困难和眼睑下垂。随着病情的发展，病人的肩部或骨盆的肌肉可能会减弱，而这些肌肉可能会延伸到腿部。
8.胫骨肌营养不良
胫骨肌营养不良(Tibialmusculardystrophy(TMD))是一种以踝关节肌肉无力和消瘦为特征的肌营养不良症，该疾病可进展到小腿前部胫骨(胫骨)的肌肉，该类型TMD在芬兰很普遍。
先天性肌营养不良
先天性肌营养不良(Congenitalmusculardystrophies(CMDs))指的是一系列肌营养不良症，其特征是从出生或生命早期开始就出现肌肉无力和消瘦(萎缩)。
CMDs同样是由基因突变引起的，可能是遗传的，也可能是再生的。
主要包括1贝特莱姆肌病(Bethlemmyopathy)，一种罕见的进行性CMD，因胎儿可能表现出运动减少，该病的症状可以在子宫里很明显。
2福山先天性肌营养不良症（Fukuyamacongenitalmusculardystrophy(FCMD))，一种几乎只在日本发现的CMD。FCMD患儿从出生起就有低肌张力，也可能表现为弱吸奶和哭闹。FCMD可损害大脑发育，引起癫痫。患有此病的儿童可能有视力受损、眼睛异常和进行性心脏病。
3Muscle-eye-braindiseases(MEBs)，该病主要发生在芬兰，影响骨骼肌、眼睛和大脑。患有这种疾病的婴儿有低肌张力、认知障碍、智力迟钝和严重的发育迟缓，患者还可能出现眼部问题，甚至导致失明。
4硬脊骨肌营养不良（Rigidspinemusculardystrophy(RSMD))，一种罕见的CMD，患者出生时或出生后不久肌肉无力。脊柱周围的肌肉会随发育变弱，与脊椎相接的关节会出现异常，导致颈部和背部僵硬。
5Ullrich先天性肌营养不良（Ullrichcongenitalmusculardystrophy(UCMD))，该病特点是头部控制差和出生时肌张力不足。
6Walker-Warburg综合征(WWS)，一种罕见的CMD。
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肌营养不良症的基因疗法
目前，针对肌营养不良症的大量基因疗法正在研发中，人们试图通过修正基因达到对肌营养不良症的痊愈。根据资本市场的评估，以研究最为火热的DMD为例，未来10年的DMD药物年复合增长率(CAGR)达到31.8%，有巨大的发展空间。
针对MD的基因疗法主要包括基于AAV的基因治疗、外显子跳跃、RNA干扰等。
基于AAV的基因治疗疗法
腺相关病毒(Adeno-associatedvirus,AAVs)是基因治疗常用的病毒载体之一，这是一种人工改造的工具病毒载体，其作用是将功能基因直接运送到特定组织的细胞中。目前，基于AAV载体的基因治疗MD主要包括如下药物：
PF-疗法
PF-疗法借助AAV9将微小肌营养不良蛋白基因(DMD基因的一个较短但具有功能的副本)递送给肌肉组织，在其中表达短的Dystrophin蛋白，从而一次性减缓或阻止DMD患者的肌肉退化。
年，辉瑞收购BambooTherapeutics，从而获得Bamboo旗下针对DMD的基因疗法PF-。PF-于年5月获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药认定，并获得FDA罕见儿科疾病认定。
针对PF-的Ib期临床试验是在美国开展的多中心试验，用于评估15位患有DMD的男孩对该药物的安全性、耐受性和初步有效性。目前，该试验仍在招募年龄在4至12岁的受试患者。受试者按1*10^14vg/Kg体重（低剂量组）或3*10^14vg/Kg体重（高剂量组）一次性静脉输注PF-，治疗后随访5年。该试验的主要目标是评估PF-的安全性和耐受性，次要目标包括评估肌肉活检中微小肌营养不良蛋白的水平和定位。此外，评价运动功能的NorthStarAmbulatoryAssessment(NSAA)等级量表情况的变化，以及肌肉脂肪分数（DMD严重程度的标志）的变化亦是该试验的检验目标。
PF-有潜力成为第一个进入III期临床试验的DMD基因治疗药物，并开始使用商业规模的病毒生产。而现阶段的大规模生产能力将有助于Pfizer在药物被批准上市后迅速让患者受惠。(Pfizer关于DMD的基因治疗产品Ib期临床试验数据喜人)。
rhLAM-疗法
rhLAM-(重组人laminin-)是Prothelia开发的一种实验性基因疗法，目前正在美国、加拿大和欧盟的实验室进行临床前研究，可用于治疗DMD和先天性1A型肌营养不良症(MDC1A)。
在MDC1A患者中，rhLAM-可以在疾病早期取代层粘连蛋白，逐步消除肌营养不良的症状。rhLAM-还能增加α7β1整合素和相关蛋白的产生。α7β1整合素是另一种结构蛋白，该疗法希望增加这些蛋白防止肌营养不良带来的流失。此外，rhLAM-被认为可以刺激肌肉愈合途径。
研究人员正在开发一种基因疗法，可以增加肌肉组织中rhLAM-的产量。这种疗法将包含一种工具载体病毒，编码rhLAM-的基因。人们希望感染病毒的细胞开始产生rhLAM-，从而增加α7β1整合素和utrophin的产生，并刺激肌肉损伤的修复。
该方法的第一阶段临床试验预计将于年中期开始。
SGT-疗法
Solid旗下的SGT-是一种新型的腺相关病毒(AAV)介导的基因疗法，旨在解决杜氏肌营养不良症的潜在基因问题。DMD是由Dystrophin基因突变引起的，其突变导致Dystrophin蛋白缺失或接近缺失。
SGT-是系统给药、治疗DMD的候选基因治疗药物，负责将外源Microdystrophin基因传递到体内。该基因编码一种在肌肉中表达的功能性蛋白替代物，并稳定必要的相关蛋白，包括神经元一氧化氮合酶(nNOS)。Solid临床前试验数据表明，无论基因突变或疾病阶段如何，SGT-都有可能减缓或停止Duchenne的进展。目前，SGT-已被授予美国和欧盟的孤儿药物认定。（Solid披露DMD基因治疗药物SGT-效果和新的肌嗜性AAV数据（附ASGCT报告全文）。
高能预警，下列4个疗法均由SareptaTherapeutics开发，其针对各种基因遗传疾病的基因疗法管线多达42条。
GALGT2疗法
GALGT2(B4GALNT2)是由SareptaTherapeutics公司开发的治疗杜氏肌营养不良症(DMD)的实验性基因疗法，该疗医院合作进行临床试验。
GALGT2基因疗法借助人工改造的rAAVrh74腺相关病毒载体将GALGT2基因导入体内，并在骨骼肌和心肌细胞中表达GALGT2基因。GALGT2基因则可以上调或增加其他对肌肉功能至关重要的蛋白质表达量，从而逐步修复肌肉功能。由于GALGT2不能取代有缺陷的DMD基因，故该疗法被称为替代基因疗法。该疗法不仅有可能纠正由DMD基因突变引起的肌功能异常，还有可能纠正其他肌营养不良症，如肢带型肌营养不良2A（LGMD2A）和1A型先天肌营养不良（MDC1A）。
目前，GALGT2基因疗法已经进入临床I/II期、开放标签试验（NCT），用于评估该疗法的安全性和有效性。试验中，6名DMD患者接受低剂量或高剂量的GALGT2基因治疗，治疗后的24个月内定期对他们进行评估。该试验结果预计将于年11月公布。
SRP-9Micro-Dystrophin疗法
SRP-9（微营养不良蛋白基因治疗）疗法是治疗DMD的候选基因，医院的科学家研制开发，并授权给SareptaTherapeutics公司，完成SRP-9的临床推进。
SRP-9疗法被开发在患者体内表达小版本的、携带特定的功能区域的肌营养不良蛋白Microdystrophin。微营养不良蛋白的工作原理与正常的营养不良蛋白相似，只是尺寸更小。该疗法同样选取rAAVrh74腺相关病毒载体作为基因递送工具，同时采用肌肉特异性启动子MHCK7，增强心脏和骨骼肌中的基因表达。
目前，SRP-9的II期临床试验（NCT）招募40名年龄在4到7岁之间的DMD患者，以评估注射SRP-9的安全性和有效性。试验将采用随机、双盲和安慰剂对照。研究结果预计将于年10月公布。
SRP-疗法
SRP-（原MYO-和scAAVrh74.MHCK7.hSGCB）是治疗肢体束带型肌营养不良(LGMD)2E型的候选基因治疗疗法。
2E型LGMD（LGMD2E）是一种由SGCB基因突变引起的肌营养不良症，SGCB基因的作用是生成β-sarcoglycan蛋白，β-sarcoglycan是一种更大的蛋白质sarcoglycanprotein
