摘要
原发性肝纤维化(Congenitalhepaticfibrosis,CHF)是一种常染色体隐性遗传性疾病，病理改变为不同程度的门脉周围纤维化及不规则增殖的胆管。它是纤维多囊性疾病中的一种，其他还包括Caroli病、常染色体显性多囊性肾病、常染色体隐性多囊性肾病。该病的临床特点是肝纤维化、门脉高压及肾脏囊性病变。已知CHF的发病与一系列遗传性与非遗传性疾病有关，因胆管板畸形导致多器官受累。由于临床表现类似，有必要鉴别CHF与特发性门脉高压症及早期肝硬化，因此需要进行肝组织活检。影像学检查对发现受累器官很重要。土耳其Hacettepe大学从至年共收治了26例CHF患者，与Caroli综合征非常相似，表现为反复胆汁淤积及门脉高压。尽管已知门脉纤维化会继发门脉高压，我们相信门静脉海绵样变在其中也发挥了作用。对这些患者还应排查门静脉血栓。其他相关疾病还包括Joubert综合征及Bardet-Biedl综合征。
介绍
CHF是一种常染色体隐性遗传疾病，病理改变是不同程度的门静脉纤维化与不规则增殖的胆管。其临床表现最早于年有记载，年该病的概念得以明确。CHF是纤维多囊性疾病中的一种，其他还包括Caroli病、常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊性肾病(ARPKD)。其临床特点是肝纤维化、门脉高压及肾脏囊性病变。
CHF是罕见病，其发病率目前并不清楚。直到年，文献报道的病例仅例，其中大部分患者的第一个临床表现是门脉高压相关症状或体征，尤其是脾肿大与静脉曲张，常有消化道出血。其临床表现并无特异性，诊断极为困难。首发症状出现的年龄从儿童期至50、60岁均有，但多数患者在青春期或青年时期便已确诊，其后的症状与临床演变提示该病是持续进展的。
伴随的综合征
CHF与一系列遗传性及非遗传性疾病伴发，多器官受累。病情轻重不一，但发病与死亡大多因其他器官受累，特别是肾脏与中枢神经系统。患者极少活到成人，很多病例死于子宫内或幼儿期。
病理生理
已知CHF与Caroli病在病理生理上非常相似，二者都是胆管板畸形的结果。胆管板是包围在门静脉周围的细胞层柱，是肝内胆管的胚胎前体，小叶间及小叶内胆管均来源于此。重塑始于妊娠2周，20周完全成熟，该过程的障碍导致胚胎胆管结构不成熟，定义为胆管板畸形。这激发了门静脉纤维的形成，是反复发作的胆管炎、门脉高压及相关症状的罪魁祸首。持续门静脉高压会导致继发门静脉血栓，最终导致门静脉海绵样变(PVCT)，但人们坚信PVCT是疾病的组成部分，起病时便已出现，而非形成于疾病晚期。在胚胎学上，胆管与肝脏血管的形成是密切相关的，胆管板畸形与门脉分支畸形有关，导致小及分支的门静脉过多，这一点支持了PVCT为先天性的观点。组织学上，可以观察到汇管区扩大、不成熟胆管板及发育不良甚至闭塞的门脉分支。在一份报告中，观察到50%的先天性肝纤维化患者有PVCT，这些患者的脾脏较无PVCT者大，消化道出血更常见。
此外，因发育障碍严重程度的不同，小叶间小胆管（先天性肝纤维化）与肝内中胆管（Caroli病）均可受累，两者同时受累即Caroli综合征。在这个背景下，由于Caroli病（反复淤胆）的临床表现过于突出，以至于同时存在的先天性肝纤维化往往被忽略。因此，对怀疑是Caroli病的患者都应该进行肝穿刺活检，以明确是否存在Caroli综合征。
临床表现
发病年龄与症状的严重程度均有很大差异，通常在儿童或成年早期确诊，但也有年愈五旬才确诊的。尽管患者常有肝外器官受累（如肾脏、中枢神经系统等）的表现，转诊胃肠科或肝病科的病例通常都能发现属于CHF的主诉。有四个临床类型：.门脉高压型（最常见，门静脉异常的表现更严重）；2.胆管性胆汁淤积与复发性胆管炎型；3.混合型；4.隐匿型：发病年龄较大。
绝大多数患者无症状，部分可有轻度右上腹痛。有明显门脉高压的患者可有上消化道出血。体格检查可见肝（包括左叶明显）肿大、脾肿大、肾肥大，肝脏质地硬，表面不光滑。实验室检查可见肝酶轻度升高，有明显胆管炎表现的患者可出现ALP、GGT、胆红素明显升高。可见脾功能亢进导致不同程度的白细胞、血小板减少。囊性肾病患者可出现肾功能异常，甚至进展至终末期肾衰竭。
并发症
胆管细胞癌
胆管细胞癌（CCC）在Caroli病及Caroli综合征中均可见，发病率为2.5%—6%。但单纯先天性纤维化病例也有并发CCC的报道。
诊断
影像学检查的作用
超声(US)通常被认为是一线诊断手段，尤其是它在探测薄壁组织的异质性及伴发肾脏异常方面具有优势。表现为肝左叶肿大、右叶萎缩，肝脾肿大，肝内外胆管扩张伴灶性囊状变或实质性病变如再生结节、门脉周围增厚，肝内胆管扩张及胆管结石（Caroli病），肝肾囊性变，门静脉海绵样变。
CT在形态学上较超声更进一步，能精确测量大小，清晰显示脉管系统，发现胆管树的任何改变。CT还能轻易发现门脉周围增厚。对于先天性肝纤维化患者，必须常规扫描中枢神经系统。
MRCP在发现胆管树与肾脏异常方面得天独厚，这方面超声容易漏诊。有些研究者主张用HASTE定量检测器官实质的纤维化程度。颅脑MRI在确认小脑畸形伴Arima,Joubert及COACH综合征是十分必要。
组织病理学发现肝脏组织学检查是唯一能一锤定音地确诊的手段。典型改变是不同程度的肝纤维化伴结节生成，并随着疾病进展逐渐增多，没有经验的病理学家很容易将之误诊为肝硬化。可以看到汇管区不规则增生的胆管及纤维条索变宽。与肝硬化不同，肝小叶通常无病变，肝细胞形态正常，尤其是在疾病早期。从伴发的胆管炎可以观察到胆汁淤积的迹象。其他表现还包括：胆管的囊性扩张（Caroli病），门脉分支发育不全伴肝动脉分支增生，有报道小儿CHF可见先天性门脉缺如。同样，考虑到门静脉海绵样变性与CHF的密切关系，鉴于胆管与门脉的胚胎起源相同，推测该门脉病变是CHF疾病本身的一部分而非疾病进展的结果。
治疗
大量针对肝纤维化的机制特别是慢性肝病的发生的研究正在进行中，目前为止，没有治疗方案能阻止甚至逆转病变。现有的治疗方案主要是针对其并发症。
抗纤维化
研究发现有些药物在动物试验中有效，但在临床试验中的结果却令人失望。例如，秋水仙碱被认为可以抗纤维化，阻止胶原的分泌与沉积，在动物试验中卓有成效，但几乎所有临床研究及多个meta分析均未能证明其在人体的疗效。
血管紧张素Ⅱ的过度产生能刺激星状细胞的活化，而且在门脉高压的发病机制中也有作用，抑制血管紧张素Ⅱ系统的活性可能达到多重效果。但人体试验的结果并不一致，没有决定性证据支持采用血管紧张素受体抑制剂来防止肝纤维化。
另一种有希望的抗纤维化药物是吡非尼酮。该药的作用机制并未明确，对先天性肺纤维化有效，在肝纤维化方面的疗效还有待研究。其他主要抗纤维化药物在表2可见。
内镜治疗
内镜治疗是食道、胃静脉曲张及急性出血的主要治疗手段。同样，对于Caroli综合征伴反复胆管炎发作，除了抗感染治疗外，还应通过ERCP引流与取石。
介入治疗
TIPS用于不能进行硬化治疗的患者，尤其对于反复出血的患者，为肝移植争取了时间。
外科手术
分流术用于内镜治疗失败的反复大出血的患者。可选择非选择性完全门体静脉分流、非选择性部分门体静脉分流及选择性门体静脉分流。另一方面，对Caroli病伴反复发作的胆管炎的患者，部分肝切除对于某肝段病变严重的患者可以选择。
肝移植
是CHF的唯一根治手段。8年Rossi等报道3例发生肝衰竭与因多囊性肾病导致晚期肾衰竭的患者，成功进行了肝肾移植（例同时，2例先后），均获得了不错的远期转归。
HACETTEPE的经验从至年，土耳其安卡拉Hacettepe大学一共收治了26例（男0，女6）患者，就诊时平均年龄28.4岁。最多见的症状是因肝脾肿大导致的腹胀(/26，42%)、反复发作的胆管炎病史（6/26，23%）。只有2例因上消化道出血就诊。8/26（3%）伴Caroli病。2例诊断为Joubert综合征伴小脑蚓部异常。8年，三兄弟姐妹一起就诊，他们的临床表现相同，包括：智力发育迟缓，视力模糊，眼球震颤，向心性肥胖，视力和神经异常。同时发现的肝脾肿大促使医生进行了肝穿刺活检，从而确诊CHF。3例均诊断BardetBiedl综合征。这些患者在随访期只有3例死亡，2例死于胆管细胞癌，例Caroli病患者多次行内镜下胆管取石术并于2年死于胆道感染。另有3例（全部是Caroli综合征）成功进行了肝移植。
总结
CHF是一种罕见病，通常与其他纤维多囊性疾病（如肾脏）伴发。因此，单纯的CHF十分罕见。有必要将之与先天性门脉高压及早期肝硬化进行鉴别。一经确诊，必须排查其他器官、系统，特别是肾脏、神经肌肉。肝穿刺活检对诊断与鉴别诊断至关重要。
DOI:0./wig.v6.i6.
Author:AliShorbagiYusufBayraktar
WorldJournalofGastroenterology,6,(6):
翻译、整理：Diane
编辑：才小才
晚期肝病及肿瘤介入科
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END
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