Freeman-Sheldon综合征（Freeman-Sheldonsyndrome，FSS），是一种罕见疾病，为远端关节挛缩综合征（Distalarthrogryposissyndrome，DA）的一种特殊类型，也被称为DA2A型，最早由Freeman和Sheldon于年报道。主要特征为伴随撅嘴动作的小口畸形、伴有手尺骨偏斜的屈曲指以及马蹄内翻足。因其面部肌肉纤维的挛缩导致显著的撅嘴动作和小口畸形，又称为“吹笛面容综合征”(whistling-facesyndrome)。病因不明，多为异源的常染色体显性遗传。
目前已知的FSS致病基因是MYH3，该基因编码胚胎肌球蛋白重链3蛋白（embryonicskeletalmusclemyosinheavychain3，myh3），位于17号染色体短臂（17p13.1）。MYH3蛋白属于肌球蛋白家族，其主要功能为细胞间物质转运及细胞运动。肌球蛋白和肌动蛋白为肌纤维主要组成部分，为肌肉收缩所必须。MYH3形成肌球蛋白复合体，出生前已被激活，对肌肉的正常发育非常重要。MYH3基因突变可能干扰了胚胎肌球蛋白重链3蛋白的功能，从而降低胎儿肌细胞收缩能力，肌肉收缩功能受损导致肌肉挛缩及其他骨骼肌肉系统畸形。然而，MYH3基因具体如何突变从而导致FSS的其他特征仍不清楚，而且其基因表型也存在显著变异。因此，对于FSS的基因型仍需进一步研究。
Freeman-Sheldon综合征的典型临床表现主要有三个特点：(1)伴随撅嘴动作的小口畸形；(2)伴有手尺骨偏斜的屈曲指；(3)马蹄内翻足。
（一）面部特征：主要包括：眉骨突出、眼部凹陷、内眦距过宽、鼻子短且鼻孔缺损、人中长、上颚高且窄、显著的撅嘴动作和小舌畸形(图1)。患者通常不能做出正常的面部表情。面部纤维的挛缩导致了此症标志性的“吹笛样面容”(图2)。通常，患者面颊上会有“H”形状的皮肤凹陷。
图1.FSS患者面部及眼睛特征表现，包括眉骨突出、眼部凹陷、内眦距过宽、鼻子短且鼻孔缺损、人中长、上颚高且窄、显著的撅嘴动作和小舌畸形等。(引自StevensonDA,etal..Pediatrics.Mar;(3):-62)
图2.FSS患者典型的“吹笛样面容”（引自PatelK,etal.IndianJAnaesth.Nov;57(6):-3；JangidS,etal.IndianPediatr.Jul;42(7):7）
眼睛异常包括眼距过宽或交叉（斜视）。在某些情况下，受影响的婴儿也可能有内眦赘皮，眼睑褶皱（睑裂）和上睑下垂。此外，上下眼睑之间的空间可能异常狭窄。
牙列拥挤为FSS的另一典型特征，有些患者因咬合不正或牙列拥挤十分明显地影响外观，严重者可造成口唇闭合困难，形成开唇露齿而需要正畸治疗。小口畸形可进一步影响牙齿护理，因为进行口腔的常规卫生和治疗都很困难（见图3）。
图3.FSS患者临床表现：高腭弓、小舌畸形；右上前第二磨牙及下方切牙缺如；下排牙列拥挤，深覆咬合。（引自OhyamaK,etal.CleftPalateCraniofacJ.Mar;34(2):-3.）
（二）四肢畸形：手部畸形包括手指的尺骨偏斜、屈曲指、虎口挛缩以及拇指的发育不全(图4B)。足部畸形包括足的脚踵可向内朝向身体的同时，其余的脚向下弯曲向内，即马蹄内翻足（图4A）。在大多数情况下，这种畸形影响双足行走，虽然在某些情况下，它仅累及单侧。马蹄内翻足可能会导致行走困难。除此之外，挛缩的膝关节，肩关节及臀部，可导致相应部位活动受限；在某些情况下，挛缩的肌肉在前臂和小腿也可能出现。
图4.FSS患者典型的肢体挛缩包括马蹄内翻足（A）及严重的手指屈曲及尺偏畸形（B）。(引自StevensonDA,etal.Mar;(3):-62).
（三）脊柱畸形：其余骨骼异常包括渐进的、常常是严重的脊柱侧凸畸形，颈胸腰椎均可累及(图5)。Stevenson等的研究发现，在经典FreemanSheldon综合征合并脊柱侧凸的儿童患者中，几乎90%为进展型，最终形成重度脊柱侧凸。这些患者多数早期即可发现脊柱侧凸，而且64%的患者需要手术治疗。
图5.A.3月龄FSS患者胸腰段椎体发育不良，先天性脊柱侧凸。基因检测发现由MYH3和TI基因突变所致。(引自BeckAE,etal.AmJMedGenetA.Nov;A(11):-13)。B.12岁FSS患者表现为颈椎脊柱侧后凸畸形。（引自VasL,etal.PaediatrAnaesth.;8(2):-7.）
（四）口咽及气道结构异常：由于FSS患者小嘴及小下颌畸形，加之短颈或蹼颈等因素，造成困难气道，手术麻醉时气管插管往往面临很大挑战。吞咽困难、生长发育不良以及由口咽部和上呼吸道结构异常导致的危及生命的呼吸系统并发症也是相对常见的。
（五）智力与认知：在Freemansheldon综合征儿童智力与认知通常不受影响，偶有FSS患者有智力迟钝的现象，这些患者往往同时有中央神经系统的结构性重大异常。患有FSS的儿童通常会出现言语障碍以及听力障碍。
FSS的诊断主要建立在患者病史和体格检查的基础上，依据骨骼异常以及伴有典型脸部特征的关节挛缩这些临床症状进行诊断。诊断标准为：符合远端关节挛缩的2个及以上主要临床表现，加上小嘴畸形、鼻唇沟皱褶以及H型下巴凹陷。远端关节挛缩的主要临床表现包括腕关节和手指尺侧偏斜、屈曲指、褶线缺如或发育不良、重叠指、马蹄内翻足、跟骨内翻畸形、垂直距骨和跖骨内翻。
笔医院骨科沈建雄教授主编的《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》一书，负责FSS章节，因此查阅相关文献，对此进行总结。其中有1例典型病例介绍如下：（引自FerrariD,etal.ChirOrganiMov.;92(2):-31.）
患者，男，13岁。剖宫产，早产。父母体健，无近亲结婚；无家族遗传疾病史。
出生时就发现有先天性脊柱侧凸及髋关节和足部畸形。1岁8个月开始走路。因双侧腹股沟斜疝于3岁8个月和5岁时手术治疗；平素因支气管哮喘及支气管肺炎频繁住院治疗，应用抗生素及糖皮质激素控制。
图6：3岁时因先天性左髋关节脱位行复位手术
图7：因慢性呼吸功能不全行气管切开术，可见典型的小口畸形，吹笛样面容
图8：爪型手，各手指偏斜，拇指与其余诸指位于同一平面，2,3指明显屈指畸形
因双侧马蹄内翻足于5个月时行双侧后方手术，2岁时双侧Evans手术，后畸形部分复发，4岁时重复治疗；一直到14岁时畸形复发行双侧踝关节融合术。
图9：14岁时马蹄内翻足畸形复发行双侧踝关节融合术
7岁时心脏彩超提示主动脉根部轻度扩张及三尖瓣关闭不全。8岁时脊柱侧后凸严重，行Halo-traction牵引治疗发现正中线后方及枕骨区颅骨骨板变薄，9岁时行脊柱矫形手术治疗。
图10：9岁时因严重的脊柱侧后凸畸形行手术治疗
鉴于临床症状的多样性以及FSS的罕见性，目前没有标准的治疗方法。手足畸形对治疗具有耐受性，需要持续的安全且有效的方法。患者通常需要接受多种、多次的矫形及整形手术。外科矫正小口畸形既可以改善外观，也可以改善身体功能（特别是在进食方面）。Freeman-Sheldon综合征患者患恶性高热及术后肺部并发症的风险也可能会有所增加。因此，吸入诱导后深度麻醉下应用喉镜辅助插管往往可以获得成功，但切忌不能使用肌松药物。此外，喉罩通气及无触发麻醉技术在手术时间较短时采用是有益的。有些患者术后出现呼吸窘迫需要呼吸支持，延长住院时间。在进行硬膜外麻醉或脊髓麻醉之前需要评估脊椎的状况。由于患者的肢体畸形以及皮下组织的增厚，要想穿刺动静脉可能会变得十分困难。总之，鉴于FSS患者麻醉风险，建议最好在拥有重医院全麻下进行手术，从而保证患者的安全。
基于Freeman-Sheldon综合征疾病的自然史和临床特征，我们对FSS患者的初步评估和预期指导做如下推荐：出生时怀疑患者有FSS的婴儿，除了常规评估外，还需包括临床遗传学家，骨科医师，颅面外科医师，眼科医师及理疗师的专家小组共同评估。体格检查时，应特别注意口腔大小，面部及手足有无挛缩，斜视，脊柱侧凸，腹股沟疝和隐睾症。在婴儿期，应密切监测生长参数，规律辅助添加饮食；年检应该包括听力测试和脊柱侧凸畸形的严密监视。手术前评估应该包括恶性高热风险的评估。
参考文献（略）
作者简介：薛旭红，医学博士，美国约翰斯霍普金斯大学博士后，山医大二院骨科副教授，硕士研究生导师，专业方向为脊柱外科。博士研究生阶段主攻脊柱外科疾病，尤其是脊柱侧凸矫形，并对脊柱侧凸的相关病因学进行了深入研究。擅长复杂脊柱侧凸矫形手术，包括特发性脊柱侧凸、先天性脊柱侧凸、神经肌肉型脊柱侧凸、神经纤维瘤病性脊柱侧凸及各种脊柱后凸，腰椎间盘突出症，颈椎间盘突出症，颈椎病，颈椎管狭窄，胸椎管狭窄，腰椎管狭窄症，腰椎滑脱症等退行性脊柱疾病的诊治方面积累了大量临床经验。以第一作者发表学术论文20余篇,其中SCI收录12篇。《实用骨科杂志》编委，InternationalOrthopaedics杂志审稿人。参编三部论著的编写：《儿童脊柱外科学》，《综合征性脊柱侧凸的诊断与治疗》及《脊柱侧凸外科学》。主持国家自然科学青年基金1项，山西省自然科学青年基金1项，山西医科大学博士启动基金1项。入选年度山西省“三晋英才”支持计划青年优秀人才。
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