孤立性胎儿生长受限FGR相关的遗传综

别名：IUGR

来源：Meler,E.,Sisterna,S.,Borrell,A.GeneticSyndromesAssociatedwithIsolatedFetalGrowthRestriction.PrenatalDiagnosis.，doi:10./pd..

整理：出生缺陷咨询工作站

日期：年1月27日

胎儿生长受限(FetalGrowthRestriction,FGR)，又称为宫内生长受限，是指胎儿体重低于同胎龄体重第10百分位数，或者胎儿无法达到其应有生长潜力。重度FGR指胎儿预计体重低于同胎龄体重第3百分位数。早发型FGR指在32周前发现的FGR。其围生期并发症和死亡风险升高，存活个体成年后的心血管和内分泌疾病风险也升高。不伴结构畸形的FGR被称为孤立性FGR。需要注意，FGR和小于胎龄儿(SGA)并不是同一个概念。

FGR可由以下原因引起：胎盘功能障碍；先天性感染，如CMV；母体因素，如母体年龄过高/过低、有毒物质暴露或滥用药物；以及遗传因素，包括染色体异常、染色体亚显微结构异常或单基因疾病。

美国妇产科医师学会(ACOG)和英国皇家妇产科医师学会(RCOG)推荐对孕中期发现或合并结构畸形的FGR进行产前遗传学诊断，但也有一些国家建议对所有FGR妊娠进行侵入性产前诊断。

本文旨在探讨孤立性FGR的遗传学病因，为其在诊断、预后和管理方面的咨询提供参考。

染色体异常

（1）FGR胎儿合并染色体异常的发生率高达19%。明显孤立性FGR胎儿的染色体异常发生率为6.4%。FGR胎儿孕周越小，受累越严重，染色体异常发生率越高。早发型FGR胎儿的染色体发生率为7%，重度FGR为18%。

（2）有部分FGR胎儿染色体正常，但胎盘部分染色体异常，这种局限性胎盘嵌合体(CPM)占FGR的9-16%。经过绒毛膜绒毛取样(CVS)可以检出1-2%的胎盘嵌合体，但还需要通过羊水穿刺取样才能区分胎儿真性嵌合体和CPM，以进一步评估预后。CPM对胎盘功能及胎儿结局的影响似乎局限于特定染色体，包括2、7-10、13-18、21-22号染色体，同时还与嵌合比例有关。合并CPM的FGR新生儿胎盘可见梗死以及蜕膜血管病变增加。

（3）16-三体局限性胎盘嵌合体（CPM16）的情况相对特殊，其结局正常的发生率为20-36%，SGA为43-58%，胎儿畸形为20-22%，子痫前期为16-24%，早产率为32-37%，因此咨询较困难。如果16三体嵌合体胎儿出生时无多发性畸形，结局总体良好，产后可能出现追赶性生长。

（4）FGR胎儿胎盘还常发现为三倍体。无论是羊水细胞还是绒毛培养，通常都会检出三倍体低比例嵌合，这是一种人为现象。但如果检出高比例嵌合（20%），则强烈提示存在染色体异常，需要进一步评估。

（5）对于孤立性FGR新生儿，可以通过胎盘核型进行CPM评估，从而预测潜在胎盘异常。反过来，FGR胎儿胎盘梗死表现又与潜在CPM有关，但尚未发现典型的胎盘超声表现。

（6）染色体异常胎儿出现生长受限不仅与胎儿因素有关，也可能与胎盘功能障碍有关。三体胎儿发生脐动脉多普勒超声异常的风险随妊娠进展逐渐升高，同时这种异常与胎盘形成障碍强烈相关，其胎盘表现类似于子痫前期和FGR所见。目前发现与脐动脉血流阻力升高有关的染色体异常包括21、18和13三体、CPM22以及三倍体。

染色体亚显微结构异常

（1）对于高危妊娠，如果核型分析正常，需进一步进行CMA检测（芯片检测）；但对核型正常的孤立性FGR极少这样做，因为CMA检测在此类病例的应用价值及其核型分析的附加价值尚缺乏证据。现有研究发现，核型正常的孤立性FGR病例中，致病性CNV发生率为5.7%；在核型不确定的情况下，CMA检出率相比核型分析增长4%-5.5%。如FGR合并畸形，CNV检出率接近10%。但无论是否合并畸形，最常见的CNV都为22q11.1重复、Xp22.3缺失以及7q11.23缺失。

（2）CMA检测标本包括细胞滋养层，因此可以检出低比例嵌合体（比例为9%），检出率为3%。如果经CMA检测发现嵌合体，应当重新采集绒毛膜绒毛或羊水进行评估。

单基因疾病

（1）FGR，尤其预估胎儿体重（EFW）低于第1个百分位数的重度FGR，可能是某些单基因病的一种表型。此类单基因疾病可导致胎儿生长异常、生后身材矮小及骨骼发育不良等其他畸形，大多伴有智力障碍。根据体型是否匀称，可将FGR相关单基因病分为两组。第一组胎儿生物测量参数表现相称（头腹围和长骨），通常合并其他特异性超声发现，如生殖器畸形（尿道下裂或隐睾）、手畸形（并指和第5指弯曲）以及各种综合征特有的其他表现。头围测量以及评估有无某些轻微超声畸形有助于鉴别诊断。其中有一类疾病由DNA修复障碍所致，被称为染色体不稳定综合征，包括Fanconi贫血、Seckel、Bloom、Nijmegen断裂综合征，呈常染色体隐性遗传。

（2）第二组胎儿头颅和腹围相对正常但长骨严重短缩（小于3SD），可伴其他超声畸形，包括骨骼发育不良疾病，多由SHOX基因突变所致，以及由GH/IGF-1轴功能障碍所致的综合征。评估长骨表现可能有助于鉴别诊断。

（3）SHOX基因位于X和Y染色体拟常染区，其中Xp22.33和Yp11区突变可致骨骼发育不良，有典型表现，如部分缺肢畸形以及Madelung畸形（因桡骨弯曲短缩、尺骨过长导致尺骨远端向背侧移位、腕肘活动受限），包括小头畸形-原基性侏儒症。特纳综合征虽然并非骨骼发育不良疾病，但患者身材矮小可能和SHOX基因单倍剂量不足有关。

（4）生长激素(GH)通过调节胰岛素生长因子-1(IGF-1)合成参与人体生长，因此GH/IGF-1轴功能障碍可以引起胎儿长骨缩短。有3-30%的GH缺乏由基因突变所致，最常见的是GH或GHRH受体相关基因突变，呈AR、AD和X连锁遗传。GH缺乏通常和产后生长停滞有关，而IGF1或IGF1R缺陷可导致重度FGR，通常合并中枢神经系统表现，如小头畸形、发育迟缓和/或听力障碍，呈常染色体隐性遗传。

（5）尚无针对FGR的基因panel可用，但有两个评估身材矮小综合征和原基性侏儒症的panel可以使用，分别包含44和24个相关基因。此外，基于NGS的外显子测序(WES)及其基于OMIM基因的临床外显子测序(CES)，可以一次评估整个基因组范围内的编码区域。对于合并结构畸形的FGR病例，WES可检出10%的致病性变异，但其对孤立性FGR的诊断率尚不明确。因此对于孤立性FGR，当CMA检测结果呈阴性时，是否进一步进行遗传学检测尚存争议。但如果高度可疑，可以提供单基因病靶向测序、基因panel、CES或WES，检测前后还需进行恰当的咨询。如果怀疑某种骨骼发育不良疾病，还可以通过无创产前诊断评估父源性或新发变异。但如果采用侵入性检测，一定要储存DNA样本。

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