孟德尔遗传规律是单基因病遵循的最基本的遗传规律，但很多情况孟德尔遗传规律并非能完美解读所有单基因病，例如同一疾病在表现度、外显率、拟表型、延迟显性与遗传早现等方面的差异，再比如非X连锁遗传病却表现出限性遗传或从性遗传的特点，甚至是遗传印记现象，之前许多被认为是单基因病的，或许用更复杂的机制来解释更合理，而上述这些情况用经典的孟德尔遗传理论常常无法解释。今天就为大家分享一个同样不符合孟德尔遗传规律的遗传学现象——二基因遗传病。
如果单看一种常染色体隐性遗传病，只有一个杂合突变，那么这个突变很容易被既定的“常染色体隐性遗传病单杂合不致病”的遗传规律给排除掉，但有一类疾病，分别有两个基因的杂合突变就可能会是导致这个疾病的两个致病基因。
简单的二基因遗传病家系图
请先看上面这个家系图，这是简单的二基因遗传的家系图，图中0/0表示野生型，0/1代表携带该基因突变杂合型。患者1在两个基因只有一个杂合突变，无受累表型或症状轻微；患者3在两个基因分别有一个杂合突变，出现出明显的异常表型。这就是二基因遗传病。
年出现了二基因病数据库DIDA（DIgenicdiseasesDatabase）。DIDA数据库从四方面对DI疾病做了结构化整理：DIGENICCOMBINATIONS（疾病-基因组合）、DISEASES（疾病）、GENES（基因）、VARIANTS（变异）。DIDA数据库至今（更新至年7月）收录了54种疾病，个基因，种变异形式，种基因疾病组合。
二基因病数据库DIDA
54种二基因遗传病
研究二基因疾病的核心是研究相关基因之间的关系，目前报道文献里，相关的二基因组合经常存在结构及功能的联系。二基因致病基因的简单关系大致可以分为以下五类。如下图：
DI大致可分为两类：
一、两个基因是“on-off”关系，同时突变才致病，大约有31.92%的基因属于这个分类关系。例如：低促性腺素性腺功能减退（Hypogonadotropichypogonadism,HH），分为孤立性HH及综合征性HH，后者又称Kallmann综合征，在OMIM中涉及多个表型，20余个基因。其中kallmann综合征中最先研究的“on-off”二基因是一对配体-受体基因：PROK2基因及PROKR2基因，二者的产物是受体-配体关系，需两个基因同时突变才能引起疾病。
二、两个基因是“severity”修饰关系，一个基因导致疾病，一个基因影响疾病严重程度，约有26.29%基因关系属于这个类别。其中影响严重程度的目前报道多数是属于加重表型的。例如：肾病综合征，NPHS1基因及NPHS2基因分别对应两个OMIM记录AR表型：NPHS1-肾病综合征1型（芬兰型）（OMIM：）；NPHS2-肾病综合征2型（激素耐药型）（OMIM：）。NPHS1及NPHS2基因产物有直接相互作用。二个基因突变的患者表型更重，易发展为FSGS。
再比如：Bardet-Biedl综合征，OMIM中BBS表型系现有23个表型OMIM号，涉及近20个基因。BBS属于纤毛病，典型表现有：肾脏畸形，多指，肥胖，视网膜病变，发育迟缓，性腺功能低下，出现其中4种异常时疑诊。目前至少确认了15个AR单基因遗传的BBS致病基因。研究发现BBS致病基因编码蛋白与纤毛形成及功能相关，研究发现了2种纤毛蛋白复合物，分别包含15种BBS致病基因编码蛋白的7种及3种。这两种蛋白复合物的发现，更加支持BBS的二基因遗传理论，2个蛋白均有缺陷比1个有缺陷更易患病，表型更重。
本篇分享旨在说明遗传学有很多难以解释的复杂遗传现象，在进行遗传病的诊断分析时，当对于表型非常明确的疾病，就是遗传规律不符合的情况时，不得不考虑这些复杂特殊的遗传学情况，尤其是上述54种疾病出现时，万不可轻易放弃，可能就是这种机制惹的祸！
更多关于二基因遗传病的疾病、基因、组合方式、功能作用可登陆DIDA数据库该数据库可自行下载资料，即可作为学习的资料库，也是一个分析时可查询的工具库。强烈推荐！
推荐文章
热点文章
