作者：丁静超，王春林，方燕兰，梁黎。
医院儿科
摘自《中国循证儿科杂志》年第2期
病史
男，12岁5个月。因“阴茎短小10余年，生长迟缓2年余”就诊于浙江大医院（我院）儿科。
患儿系G1P1，足月顺产，产时无窒息抢救史，出生体重3.5kg，身长50cm。否认母孕期疾病史及特殊药物应用史。
生后在外院诊断为阴茎短小和左脚多趾畸形，1岁时行左脚小趾旁多趾畸形切除手术，阴茎短小随年龄增长未见明显改善。生后体重一直增长较快，年增长4～6kg，较同龄儿童体型明显肥胖，外院曾诊断为肥胖，近年来经饮食控制、加强运动锻炼后体重增加有所减缓。
近2年来生长缓慢，患儿家长诉身高年增长速度约每年3.5cm。2~3岁时表现出智力低下，语言发育缓慢，计算能力差，但未行相应智能发育评估。7岁出现视物不清，逐渐加重，外院眼底检查发现视神经萎缩，未予特殊处理。
患儿父母非近亲婚配，否认家族类似疾病及其他遗传代谢性疾病史。
体格检查
身高cm（-0.44SD），体重50kg，BMI21.6，肥胖体态，发音含糊，表达能力差，心、肺、腹部及神经系统查体未见异常。阴茎隐匿，长约1cm，G1期，阴毛PH1期，手指短小，左脚外侧可见长1cm左右的瘢痕。
辅助检查
黄体生成素释放激素（LHRH）激发试验：LH峰值2.4mIU/mL，FSH峰值12.7mIU/mL。
睾丸B超提示，睾丸未发育（左1.6cm×0.8cm，右1.8cm×1.0cm）。
眼底检查示，视网膜豹纹状。
血常规、肝肾功能、甲状腺功能、皮质醇、糖化血红蛋白、血气分析、血乳酸指标均在正常值范围。
基因分析
征得患儿父母知情同意后，抽取患儿及其父母静脉血行BBS相关基因panel高通量测序以及对Sanger测序验证。
图1显示，患儿BBS2基因存在c.CT(p.RX)和c.dupA(p.Rfs)2个复合杂合突变位点；c.CT(p.RX)来自于父亲，已被报道，突变后的氨基酸序列终止密码由第位提前至位；c.dupA(p.Rfs)来自于母亲。
诊断
巴德?毕氏综合征（BBS）
讨论
BBS又称性幼稚?肥胖?多趾综合征，是一组以色素性视网膜炎、肥胖、多指/趾畸形、性腺发育不全、智力低下和肾功能异常六大主要临床症状为主，可伴有肝纤维化、发育迟缓、聋哑症、矮小、内分泌紊乱以及心血管异常等次要症状的常染色体隐性遗传病。BBS的患病率在不同地区、不同民族间存在较大差异，北欧人群患病率约1:，科威特贝都因人群约1:，纽芬兰约1:，我国的患病率目前尚无明确资料。本文患儿12岁5个月，明确诊断为BBS，基因测序显示c.CT(p.RX)和c.dupA(p.Rfs)，在国外文献中已有报道，在国内尚属未见报道。
目前已报道BBS相关的突变基因有21个。Khan等在年对既往报道的BBS1~19的基因突变类型及表型做了总结。其后，Kinga等和Schaefer等相继报告了BBS20（FT），Arif等和Elise等报告了BBS21（C8orF37）。21个BBS基因中，BBS1、2、6、10和12报道较多，而BBS11、15、18和19则鲜有报道，BBS20和BBS21为近年报道。在BBS基因突变类型中，以错义/无义、剪接及缺失插入突变多见，复杂重排相对发生少。目前国内报道病例大多为临床诊断，基因诊断明确的病例及家系报道均较少，故各基因型分布情况尚未可知，陈瑶等报告1例13岁男患儿为BBS2基因纯合突变（c._dupTC，p.HisSerfs?34）。另外，尚有2个家系报道了BBS突变，分别位于BBS5和BBS7/BBS12。
BBS的临床表型较多，色素性视网膜炎、肥胖、性腺发育不全、多指（趾）畸形、智力发育迟缓和肾异常为主要表现，除此之外，还有多种次要临床表现。本文在Khan等综述的基础上进一步总结了BBS基因突变患儿的表型，见表1。6种主要表现几乎可见于目前所有已报道的BBS基因型，除BBS15，因自年Kim等报告了BBS15后，尚未见其他关于该基因型及其临床表型的报道，而Kim等在文献中并未详细描述BBS患儿的具体临床特征。BBS的主要症状中，视网膜变性报道最多，起病早，病情进展迅速，部分患者20岁之前就已完全失明。肥胖症在BBS患儿中亦比较常见，机制可能与BBS蛋白参与能量平衡调节相关。最新的一项小鼠动物实验中证实，BBS1基因的选择性表达导致能量代谢失衡，摄入的增加及能量消耗的减少最终导致小鼠发生肥胖。性腺的发育异常在BBS男女中均可见，在男性中多表现为小阴茎及小睾丸，在女性既可表现为输卵管、子宫和卵巢等发育不全，亦可表现为泌尿生殖窦、膀胱阴道瘘及尿道口缺如等。多指/趾畸形是本病早期即可观察到的临床表型，表现形式多样，可累及四肢，也可表现在单一肢体。其机制可能与SonicHedgehog（SHH）信号通路的损害有关，而这一通路在肢体发育及机体左右对称性发育方面具有重要作用。一半以上的BBS患儿存在智力发育迟缓，可表现为语言、智力、行为等多方面发育水平低于同龄儿童。其机制可能与初级纤毛损害，进而影响神经信号发生、传导以及海马发育等有关。Brinckman等在对42例2～61岁的BBS患者进行神经心理测验，发现大多数受试者存在智力缺陷和精细运动受损等问题。肾脏异常在BBS患儿中发生率相对较低，多数并无解剖结构异常，仅表现为尿液浓缩功能受损。其机制为纤毛功能受损导致肾脏小管水通道异常，水重吸收功能障碍，最终导致尿液浓缩功能受损。BBS的次要症状众多，但各类型间发生率相差较大。表1显示，肝脏纤维化、面部畸形、发育迟缓、心脏疾病、嗅觉异常及耳聋等临床表现在较多的基因型中均被报道；糖尿病、神经运动疾病、高血压及呼吸道疾病亦可见于较多基因型，而不规则牙和甲状腺功能低下等见于较少基因型。
对于BBS，目前临床上并无特效治疗，主要为对症治疗，早期诊断对改善患儿生活质量有一定的帮助。
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