系统
术语的一致性对于最佳沟通是必要的。通过分子信使的激活和相互作用，发育中的肢芽中的特定信号中心控制着肢体的生长和图案形成。肢体发育异常的原因是：?遗传物质的自发突变?异常基因遗传?肢体芽受到轻微或严重的侮辱。异常可能是孤立的或综合征性的。国际手外科学会联合会（IFSSH）建议将Swanson分类（以前由IFSSH批准）替换为Oberg、Manske、Tonkin（OMT）分类，该分类将畸形与畸形和发育不良分开。根据主要累及的肢体发育轴，以及损伤是否影响整个上肢或仅影响手板，进一步细分畸形。这种分类结合了我们对肢体发育的分子基础的日益了解。评估和治疗是针对每个孩子和家庭的，但基于对肢体发育过程的详细了解，肢体异常的心理和生理影响，以及简单的手术原则。介绍肢体发育上肢芽在发育的第四周出现，作为胚胎侧面的一个突起。体侧板中胚层的细胞形成肢体的骨骼框架，而来自体节的中胚层迁移到身体中形成肌肉成分，并参与肢体的血管网。在接下来的4周里，生长和分化将肢芽转变成一个优雅的不对称器官，这是人类物种的特征之一。肢芽的生长和分化受信号中枢的控制，这些信号中枢是肢体内的特殊区域，它们共同决定着发育的适当顺序。信号传导中心的建立及其随后的行为都受到遗传控制。基因及其编码的形态原（蛋白质）控制着肢体生长和分化的过程，并充当信号中枢和发育中细胞之间的信使。随着对肢体发育过程的了解越来越复杂，对肢体异常原因的理解也越来越清楚。基因突变可以破坏许多调节肢体发育的蛋白质的分子功能，包括分泌蛋白（配体）、配体受体和转录因子。突变可能是遗传的，也可能是自发发生的。环境因素，如沙利度胺，在20世纪60年代导致了四肢畸形的流行，辐射，营养缺陷和感染可能会影响发育的分子途径，或者可能对更严重的损伤导致组织出血和/或坏死负责。例如，如果这种直接的损伤发生时，顶端外胚层嵴（AER）被破坏，这是一个重要的信号传导中心，它将导致肢体的横断。分类
手部先天性异常需要一个可重复和一致的术语，一种通用的语言，允许讨论复杂的临床实体、治疗适应症和结果比较。年IFSSH采用Swanson分类法作为描述先天性手畸形的标准系统。它源于20世纪60年代关于肢体胚胎学的观点，主要基于形态学的外观。奈特和凯提出了一个扩展版本，试图将所有先天性异常的列表合并。遗憾的是，这种分类在分子水平上根本不适合基于病因和病因的改变。年，IFSSH先天性疾病科学委员会建议用Oberg，Manske，Tonkin（OMT）分类代替Swanson。该系统利用畸形术语，将先天性上肢畸形分为畸形、变形和发育不良。畸形，大多数遇到的异常，进一步细分，根据哪个轴的形成和分化主要受到影响，结果是主要影响手板还是整个上肢。一些异常的原因很可能会混淆我们在分子通路中指定一个特定位置和/或肢体芽中的解剖位置以及畸变发生的时间。然而，OMT系统似乎是一种更符合逻辑的分类方法。评估和治疗原则
很明显，用于先天性异常的术语应该反映出遗传学家、解剖学家、病理学家和外科医生所共有的语言，并为他们所理解。因此，这些作者选择在分子水平上把肢芽胚胎学术语、畸形形态术语和分类术语联系起来。在一个迅速变化的知识领域里，这种一致性似乎不会引起太多争议。当试图向父母解释肢体的正常形态和任何特殊的异常如何发生时，这种方法是有益的。这一过程在评估任何特定的异常情况中起着至关重要的作用，并导致一个合理的管理计划。肢体发育（胚胎学）上肢形态发生研究综述受精后第26天（4周）左右（卡内基12期），上肢芽在体节9-12（C5-8）之间的体壁上呈长方形腹外侧隆起（图25.1）。萌生的肢芽由外胚层覆盖的体侧板中胚层组成。随后的肢芽生长和分化被描述为三个坐标轴：近侧、背侧（背侧）和前后（或桡尺侧）（图25.2），每个轴都由不同的区域-信号中心控制。背侧外胚层的切除和旋转导致在肢体腹侧表面形成背侧结构。另一组中胚层细胞在远端尺侧（后）边缘被称为极化活动区（ZPA）。虽然在形态上不明显，但这些细胞在发育过程中指挥尺桡侧模式，并与其他信号中枢协调不对称肢体模式。在动物模型中去除ZPA会导致尺骨和尺指的丢失。相反，将这些细胞移植到鸡胚肢芽的前（桡）面，将形成桡侧尺指的镜像。在接下来的一周里，肢芽扩展和拉长，特别是沿着近中轴（表25.1）。在发育的第33天（卡内基14期），分化生长和程序性细胞死亡将远端转化为一个桨状的掌板。中胚层也沿着近轴进行性的中胚层冷凝，形成一个由近端部分、茎突（肱骨）、中段、zeugopod（桡骨和尺骨）和远端部分autopod（手）组成的三重骨骼。关节在第51天（卡内基20期）肘关节和腕关节弯曲时变得完全明显，到第56天（第八周结束，卡内基23期），肢体的主要形态特征已完成（见图25.1）。肢体生长和图形形成的分子控制
外胚层覆盖在肢芽的背侧边缘，增厚并形成明显的分层外胚层脊。加厚的AER对近端生长至关重要，同时也增加了肢芽远缘的机械刚度，使其沿背极轴变平。切除鸡胚肢芽中的AER可阻止近端的进一步生长，导致肢体截短。6在AER下面，远端未分化的中胚层被称为进展区（PZ）。PZ中的细胞最终分化为特定的细胞类型，并被引导到肢体内的特定位置。背侧外胚层是控制肢体背侧和掌侧特征形成的重要信号中枢。在早期胚胎发育过程中，Hox转录因子沿着头尾轴建立了一个分段体平面图。10到发育的第四周，假定的上肢区域已经建立，触发Tbx5的表达，Tbx5启动肢体形成并决定前肢身份。Tbx5上调肢体中胚层的Fgf10和远端外胚层的Wnt3。中胚层Fgf10与外胚层Wnt3、TP63、Dlx5/6和自由基边缘（R-fng）连接，将背掌侧边界的远侧外胚层转化为增厚的AER。AER的形成启动了AER相关Fgf蛋白（包括Fgf2/4/8/9/17）的表达，进而作用于AER下方的中胚层，维持PZ中Wnts和Fgf10的表达。这种外胚层和中胚层Fgf/Wnt蛋白的相互循环促进了渐进的近端生长（图25.3）。在缺乏Wnt3或Fgf10时，四肢发育不全，导致四联畸形。将FGF应用于去除AER后的远端鸡肢芽将恢复近端肢体的生长。19在PZ中，中胚层细胞保持在未分化或可接受的状态，允许信号中心引导其命运。图25.1上肢和手的发育。（A）人类胚胎在卡内基13期（约28天发育），出现早期肢芽。（B）臂芽背面特写。前或桡侧（Rad）为颅侧，后或尺侧（Uln）为尾侧。（C）发育32天的上肢芽横切面（卡内基14期），显示背侧（Do）-腹侧（Ve）肢芽变平，肢芽远端顶端加厚的顶端外胚层脊（沿着背腹边界从前到后延伸）。Pr，近端；Di，远端。（D）在41天的发展（卡内基阶段17）的手板。扇形边缘符合压缩数字间质。（E）肢体发育46天（卡内基19期）。明显的是分开的手指。近端肢体骨骼发育良好，肱骨和肩带开始骨化。（F）胚胎发育49天（卡内基20期），在上肢、下肢和面部显示骨化中心。注意上肢的发育比下肢的发育更为先进。（G）第8周上肢（卡内基22期）。手指完全分开，前臂骨化中心发育，即桡骨和尺骨。（H）第9周上肢（卡内基23期）。掌骨和远端指骨骨化已经开始。（一）第11周的上肢。除了远端指骨和掌骨外，近中指骨的骨化现在很明显。（J）第12周的手，显示出正在发育的指甲区（在第16周指甲变得可见）。（部分重新绘制自英国MA。出生前生活的彩色地图。伦敦：医学出版物年鉴；年。）后肢（尺骨）中胚层的ZPA分泌一种强大的形态发生剂，音速刺猬（Shh），它调节桡尺骨的模式（见图25.3）。Shh诱导肢芽后（尺）增殖，使其宽度扩大。此外，Shh后骨化（尺骨化）前臂的发展和定义的身份尺四指。在一个自然发生的鸡突变体中，肢体特异性Shh表达缺失，上肢发育时没有尺骨和手指。将外源性Shh应用于肢芽的后（尺）面，可完全恢复正常的肢体形态。此外，在前缘应用Shh可产生桡侧尺指的镜像复制。图25.2肢芽坐标轴和信号中心：（A）卡内基13期胚胎的前肢（盒装区域）描绘了三个坐标轴-每个坐标轴都有自己的信号中心：顶端外胚层脊（AER）协调近端（Pr–Di）的生长和分化；背卵（Do–Vo）不对称性受背外胚层调控；桡尺不对称受极化活动区（ZPA）的控制。在进展区（PZ），中胚层细胞的命运由这些信号中心决定。轴和信号中心显示在三个不同的方向：（B）背视图，（C）侧视图，端视图，和（D）轴向横截面。（改编自ObergKC，GreerLF，NaruseT.《上肢胚胎学：形态发生的分子编排》。汉德奇米克罗希尔塑料奇尔。年；36:98–。）图25.3信号中枢的形态学影响。上面板：顶端外胚层脊（AER）相关的FGF（橙色）对骨骼生长的作用（肱骨，蓝色；桡骨和尺骨，绿色；手，洋红）。中图：极化活动区（ZPA）Shh分泌的作用：对前臂和手指的影响（紫色）。左下面板：分别来自背侧外胚层和中胚层的Wnt7a（中绿色）和Lmx1b（浅绿色）在手指肌腱和韧带形成中的作用。Do，背侧；Vo，掌侧；Pr，近端；Di，远端；PZ，进展区。右下面板：描述信令中心之间通信的图示-相互Shh-Fgf环路（黑色双向箭头）。Wnt7a对Shh表达的影响（黑色单向箭头）。桡骨，桡骨；尺骨，尺骨。AER和ZPA也通过一个相互反馈环紧密相连，在进行性生长过程中，Shh表达维持在靠近AER的肢芽远后（尺骨）边缘。去除AER导致Shh表达的回归，ZPA的消融导致Fgf信号的丢失。从背侧外胚层分泌Wnt7a可诱导中胚层中的同源域转录因子Lmx1b，并不对称地背向发育中的肢体（见图25.3）。Wnt7a也有助于维持来自ZPA的Shh分泌，连接背、桡尺轴。去除背侧外胚层可降低Shh的表达，并破坏后（尺）的模式。因此，Shh在肢体发育过程中起着关键作用，在发育过程中连接背、近、桡尺轴。大约在开发的第五周结束时，手板变得清晰可见。目前的数据表明，数字数是由一个内在的图灵型模式发生器在手板内使用互易激活剂（Bmps）和抑制剂（Wnt）相互作用来定义交替数字和叉指图案（图25.4）来建立的。Hox转录因子（特别是Hoxd9-13和Hoxa9-13）与Shh/Gli3通路之间的相互作用随后建立了手指形态（图25.5）。Shh还诱导了尺桡骨（从后到前）的梯度，在BMP的形成和分化中至少有两个作用指。首先，BMP通过离散的指间信号传导中心诱导程序性细胞死亡或凋亡，部分原因是通过抑制上覆AER中Fgf的表达。此外，BMP通过指骨形成区在完成数字识别中发挥作用，指骨形成区是一个覆盖远侧指骨原基的区域，调节Sox9的表达和软骨形成。将含有Bmp的珠子或将表达Bmp的指间组织从第三指间间隙移植到第二指间间隙将第二指间组织转化为第三指间组织。指骨形成区在上覆的AER中也保持与手指相关的Fgf表达，以继续数字化生长。随着指骨形成区的退行和上覆Fgf的丧失，末节指骨在每个手指的远端末端形成，引发了一种独特的骨化机制，除了anlagen形成外，还包括膜性骨化。末节指骨也通过中胚层中Msx1和外胚层中Sp8的持续表达来划分。特殊组织的发育/分化
肢体芽的形成和外部明显的进行性形态学变化伴随着各种组织的分化，这些组织由上述协调信号中心调节。这些组织的分化是一致的，但将单独讨论以增加清晰度，并将形成时间与组织特异性畸形联系起来。肢体血管系统
随着肢芽的生长，需要营养和氧气来维持细胞的快速增殖和信号中枢的分泌活动。肢体原始血管系统的诱导始于中胚层向血管母细胞的转化，这些细胞表达基本的螺旋-环-螺旋转录因子Tal-1和血管内皮生长因子（VEGF）受体Flk1。在四肢中胚层中，原始血管通道的致密网状结构由成血管细胞重新形成。在邻近体节形成的成血管细胞也迁移到肢芽中，通过持续的血管生成促进新肢体血管的形成。当成血管细胞聚集、分化为内皮细胞并形成原始的血管管时，新的血管标记物就会出现。Flk1持续允许VEGF进一步重塑，Tal-1减少，细胞-细胞粘附分子VE-cadherin上调。图25.4确定位数。利用计算模型和实验证据，提出了一种内在的图灵图形形成机制。左上角是图灵提出的扩散驱动不稳定模型的示意图。在肢体，有证据表明Bmp（红色）是激活剂，而Wnt（黄色）是扩散驱动不稳定性的抑制剂。这两个因素都在调节Sox9（蓝色）的表达，Sox9是软骨形成的前体。Fgfs和Hox/Gli通路调节激活剂和抑制剂的相对影响。来自心尖外胚层脊（AER）的FGF确定手指长度，并与远端Hox/Gli通路限制数字数一致（右侧绿色条/梯度）。此外，Fmn1限制Bmp的表达，Fmn1的突变导致Bmp水平升高，并破坏正常前臂（尺桡关节）和手部（少指合指）模式。图的底部有一系列手板（注意，本图中手板的开发保持静止，以帮助说明模型的特征），显示从波动的激活剂-抑制剂相互作用（噪声）到稳定的5位数模式的发展过程。在右边，数字抑制HOX/GLI转录因子（绿色条）的进行性丢失导致自主模式机制形成的手指数目增加。图25.5手板开发。在通过固有图灵图灵模式确定数字后，Shh通路（具有Gli3抑制因子反梯度）定义了决定手指形态的依赖/独立域（用虚线表示的边界）。指间中胚层（ID1–ID5）通过覆盖每个心尖末端的指骨形成区（PFR；洋红）调节上覆的心尖外胚层脊（AER；橙色）和相邻前缩指的手指形态的退化。PFR与AER共同确定指骨的大小、长度和关节位置。指间组织随后经历Bmp介导的程序性细胞死亡（斑点区域）。如中胚层（msx）和中胚层（msx）呈绿色，中胚层（Msx1）呈绿色。（图片改编自ObergKC、FeestraJM、ManskePR等，《手和上肢先天性异常的发育生物学和分类》。汉德外科杂志。年；35:–）所有分享及看法仅限专业人士交流及参考
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