原文出处：《中华围产医学杂志》,22(3):-.
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胡燕 唐庆华 周佳琰
医院产科，南京
先天性皮肤发育不全（aplasiacutiscongenital,ACC）是一种少见的皮肤疾病，也称皮肤再生不良，国内报道中因其存在皮肤缺损多称为先天性皮肤缺损。该病出生后即可发现，因皮肤缺损面积及部位不同，可致新生儿病死或遗留身体残疾。目前关于ACC的文献多为个例报道，本文将我国自年以来所有公开发表的有关ACC的病例资料进行回顾总结。
一、资料与方法
1.文献检索：检索：中国知网（ChinaNationalKnowledgeInternet,CNKI）、万方医学网和维普数据库等国内数据库。以“先天性皮肤缺损”“先天性皮肤发育不全”“先天性皮肤再生不良”为检索词，检索时间均为从建库至年12月，共检索文献篇，通过阅读题目和摘要，排除了篇，其余篇阅读全文，符合纳入标准的共篇，共计报道病例例。
2.病例纳入标准：出生时查体即存在皮肤缺损；和/或伴有其他组织结构损害。
3.病例排除标准：（1）排除母亲疾病所致的皮肤疾病和产时损伤的病例；（2）排除缺少诊治过程及患儿基本信息的病例；（3）排除国外ACC病例翻译的病例；（4）排除同一作者、同一单位、数据库等重复发表或报道的病例。
二、结果
所有文献中共报道ACC例，就诊时间为生后即刻至生后2个月，其中男例，女95例，另有19例未注明性别。
1.家族史：有家族史15例，家族先证者包括父母、姐弟、叔叔、外公、外婆、舅舅、堂兄、表兄弟，甚至有四代同患报道。双胎同患病1例，双胎姐弟生后均见下肢皮肤缺损，其中女婴为右下肢，男婴为双下肢。一例男婴外周血染色体G显带核型分析为46,XY。其他病例均未进行染色体或基因检测。
2.母亲孕期情况：（1）孕期有合并症或并发症16例：“上呼吸道感染”史11例、患皮肤疱疹1例、弓形虫感染1例、妊娠期糖尿病1例、妊娠期高血压疾病1例、合并心脏病1例。（2）孕期用药或毒物或有害物质接触17例；孕早期用药10例，包括使用丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑、利胆醇（苯丙醇）、甲硝唑、强的松、消炎痛、中成药等，其中2例用药不详；一氧化碳中毒2例；接触其他有害物质（香蕉水、油漆、染发剂等）5例。（3）其他6例：父亲患梅毒1例；双胎4例，其中3例一胎于孕早期或中期胎死宫内，原因不明；1例为辅助生殖双胎之大。
3.发生部位：皮肤缺损单发于头顶39例（15.1%），单发于躯干8例（3.1%），单发于肢体例（41.5%），其中下肢例、上肢5例；多部位皮肤缺损（含头皮、躯干、肢体2个及2个以上部位）例（40.3%）。面积最小者0.9cm×1.2cm，面积最大的皮肤缺损占体表面积的30%。
4.合并其他异常：患儿表现为单纯皮肤缺损89例（38.4%），合并其他组织发育异常或缺陷者例（61.6%），包括拇指发育不全、多指、并指/趾、缺趾、指/趾甲异常或缺失、环状缩窄、大疱性表皮松解症（epidermolysisbullosa,EB）、房间隔或室间隔缺损、口腔黏膜糜烂、舌黏膜糜烂、舌系带发育不全、肋骨缺损、颅骨缺损、眼睑缺损、长骨畸形、消化道畸形、三倍体等。具体见表1。
5.治疗：例（91.1%）患儿采用保守治疗，通过抗生素预防感染，使用油纱条、利凡诺纱条、湿润烧伤膏、细胞生长因子等覆盖皮肤缺损表面、定期换药进行治疗，其中失访3例，死亡3例，死因分别为出血性休克1例、感染性休克2例。
手术治疗15例，手术指征为硬脑膜缺损、颅骨缺损或皮肤缺损超过体表面积10%等。方法包括硬脑膜修补、皮瓣游离、皮瓣移植、骨瓣成型、骨移植等，术后失访2例，植皮后死于感染2例，余均好转或痊愈。放弃治疗8例，其中失访5例，死亡3例。
6.预后：出院后共失访10例，随访例，最长随访15个月。例愈合好转（93.95%，/），最快1周愈合，最慢者4个月愈合，其中于1个月内愈合者多为无严重并发症或器官暴露者；遗留瘢痕挛缩3例，关节挛缩4例；死亡8例（3.2%，8/）。
三、讨论
1.发病特点：ACC是一种罕见的先天性皮肤发育异常，在活产婴儿中发病率为0.5/~1/[1-2]。Wexler等[3]报道ACC的病死率介于20%~55%，多合并先天性缺陷、脑膜炎及出血等并发症。男性发病率高于女性，本研究男女比例1.52︰1。
患儿出生后查体即可发现身体某一部位或多部位出现皮肤缺损，头皮部位多为圆形缺损，躯干、肢体部位多为线形或不规则形缺损。缺损直径为0.5~10cm不等，为无菌性炎症，似溃疡面，表面覆盖一层菲薄、透明、脆弱的膜样结构，缺损深度从皮肤至骨质结构，深浅不一[3]。
ACC发病原因不详，Bharti等[4]和Silberstein等[5]认为可能与先天发育缺陷、孕期毒物暴露、宫内感染或损伤及遗传等因素有关。Sybert[6]曾报道在12个家庭中发现了74例ACC患者，遗传方式为明显的AD。
胎儿在孕期暴露于某种有害物质的影响下，如可卡因或海洛因等毒品、酒精、抗甲状腺药物、米索前列醇、甲氨蝶呤、酶抑制剂、病毒感染等均有可能影响早期胚胎的外胚层发育，从而造成皮肤发育不完全。
ACC的发生也可能是由于胎儿头皮和皮肤受到的张力所致[4]。Kim等[9]研究显示，ACC好发于生物力学拉伸面积最大的头皮部位，该部位皮肤生长时的牵拉会产生张力从而影响胎儿的皮肤发育。Droubi和Rothman[10]认为由于羊膜束带压迫或黏附于胎儿皮肤从而导致各种异常。
Pieretti等[11]和Louise等[12]报告双卵双胎中一胎孕中期胎死宫内，存活者胸腹背部大面积皮肤缺损，考虑该病与死胎导致血栓栓塞及血管畸形相关。本文统计双胎4例（含辅助生殖双胎一例）中一胎死于孕早期或中期，存活胎发生ACC。关于双胎发生ACC的原因，一种观点认为由于死亡胎儿释放促凝血物质，通过胎儿血管吻合支扩散至幸存胎儿，影响其皮肤发育[7]；另一种观点认为是由于缺血所致，Skillen等[13]报告了一例双胎，于孕期对双胎胎儿进行MRI检查发现缺血病灶，后出生一纸样胎儿，存活胎儿合并ACC，治疗后皮肤缺损愈合迅速、皮肤再生，再生皮损内有瘢痕和毛囊，提示外周血供应中断，符合缺血表现。
2.临床分型：国外报道ACC发生于头皮部位最为常见，可达84%，多为独立病灶，位于头顶正中线部位[4]。
我国ACC病例中以肢体皮肤缺损最为多见，头皮ACC病例少的原因可能与头皮缺损面积小、病情轻微未能引起重视或未报道有关，也有可能不同地域人群皮肤缺损部位有差异，但人种或地域是否与发病相关目前尚无研究。
Sybert[6]将ACC分为6种类型：Ⅰ型：仅限于头皮缺损；Ⅱ型：涉及躯体或头皮缺损；Ⅲ型：包括躯干或肢体的缺损；Ⅳ型：涉及躯干缺损或肢体缺损，或两者均有缺损；Ⅴ型：包括EB伴先天性皮肤发育不良；Ⅵ型：为Bart综合征（显性遗传营养不良型EB的一个亚型）。
Freiden[14]根据皮肤缺损部位、伴随症状和相关缺陷及有无遗传因素将ACC分为9种类型，见表2。其中的6型对应Sybert分类中的Ⅵ型，由于Bart综合征不足以描述ACC合并EB的所有情况，所以添加亚类“广泛性皮肤损害伴先天畸形”，可表现为13q14q染色体平衡易位。本文例ACC中，1型39例，2型29例，3型1例，6型24例，7型26例，其余例因资料不详未能准确分型。
3.诊断：依据临床表现，出生后发现皮肤缺损，并结合发生部位及缺损面积，排除其他疾病所致皮肤缺损即可得出诊断。褚红女[15]对5例ACC患儿皮肤缺损部位进行活组织病理检查发现，表现因缺损程度不同而不同，浅表者表皮缺如、真皮肉芽组织，合并水疱者表皮从真皮表皮交界处缺如，真皮与附属器均正常或缺如。
对于ACC患儿，均应完善产科病史和家族史，应对家族成员进行检查，尤其是对于家族中有先证者，应详细询问病史、治疗及预后，另外应对胎盘进行病理检查有无梗死。ACC可见于某些综合征，如Adams–Oliver综合征，其是一种罕见的遗传性多发性畸形综合征，以头皮、颅骨缺损伴肢体末端横向缺损为特征，目前研究报道DOCK6、ARHGAP31、RBPJ、EOGT、NOTCH1和DLL4等6种基因突变与Adams–Oliver综合征发病有关[16]。
本研究中ACC合并EB占9.3%（24/）。以营养不良型EB为例，其发病是由于染色体3p21上的Ⅶ型胶原基因（COL7A1）突变导致Ⅶ型胶原合成减少或缺失，当皮肤或黏膜受到轻微创伤后形成表皮下水疱，通过免疫组化和电镜检查可以区分其类型[17]。目前发现各种类型的COL7A1基因突变超过个，因此为EB分型进行DNA突变分析可以更为准确地进行基因筛查，可用于产前诊断。
4.治疗：ACC的治疗措施目前还没有达成共识，Lonie等[18]和Singh等[19]总结目前的处理方案包括：（1）保守处理：局部消毒、定期换药以促进上皮再生，缺点是保守治疗过程中有出血或血栓形成、存在伤口感染、愈合缓慢等风险；（2）外科处理：通过皮肤移植、游离皮瓣、颅骨成型术等进行创面修补、恢复组织结构，但缺点是易发生供体部位疾病、皮瓣坏死、全麻并发症、移植失败、出血、感染等并发症。
本文统计例ACC保守治疗患儿均是在预防感染的基础上暴露或覆盖油纱条、利凡诺纱条、湿润烧伤膏、细胞生长因子、莫罗匹星软膏（百多邦）、Veloderm敷料等，通过乳膏覆盖保持创面湿润、使用抗生素，最终死亡3例，死因分别为出血性休克1例、感染性休克2例。保守治疗创伤小，患儿无需经历麻醉、外科手术等应激，但创面大，继发感染机会相应增高，为护理和监护带来难度。
ACC临床处理应结合患儿全身情况、皮肤缺损部位及大小等情况，如缺损面积大、程度重及合并其他畸形，应尽早覆盖创面，不仅可以预防致命性并发症也有助于之后的组织重建[18,20]。
头皮ACC手术要求较高，需要经验丰富的神经外科和整形外科团队的共同参与。Winston和Ketch[21]认为头皮ACC早期手术目标包括：保护硬脑膜、预防或控制自发性出血、预防脑膜炎、避免大脑受创、防止脑脊液等硬脑膜缺损导致的渗漏或脑疝等，包括创面的外观也需要考虑在内。Millet-Declerk等[22]根据头皮缺损的面积大小和暴露结构的性质制定了以下策略：如果缺损面积小于3cm2时，湿敷即可；如果面积为3~10cm2，或伴有重要脏器外露，建议先缝合或行局部成形术，以减少处理和局部护理时间；如果皮肤缺损超过10cm2且合并骨发育不全和矢状窦的暴露，应采取局部皮瓣覆盖；在大尺寸缺损时，若无局部皮瓣，可采用游离皮瓣如足背皮瓣等进行覆盖。
岳铭等[23]认为对于无肌肉坏死或缺损致重要脏器外露的四肢皮肤缺损患儿，可适当扩大保守治疗的指征。当患儿一般情况良好时均可试行保守治疗，若患儿10d内缺损皮肤处肉芽组织开始生长，皮肤逐渐愈合者可继续保守治疗；若患儿缺损皮肤处肌肉逐渐感染坏死、重要脏器外露者可适时行缝合手术或者皮瓣移植术。刘燕等[24]使用不同方法治疗了38例患儿，认为皮肤缺损面积为体表面积10%以下，保守治疗能达到理想创面愈合效果，但处理中需完整保留其表面覆盖的膜；10%以上创面由于愈合时间较长，为避免并发症发生建议大张刃厚植皮封闭，该研究对3例头皮伴颅骨缺损创面予以人工真皮+大张刃厚植皮封闭，未处理骨缺损，随访8+个月至3年不等，患儿颅骨缺损自然愈合。
本文中15例患儿采用了手术治疗，2例术后死亡，死因系感染或出血。外科手术患儿多创伤面积大或伴有骨质缺损，新生儿对于手术的要求更高，需要专业的整形烧伤外科、神经外科和新生儿重症监护病房多学科联合，从术前评估、手术过程及术后管理全程配合。
5.预后：本文统计的例ACC病例中在访例，大部分患儿预后良好，放弃治疗者3例死亡，治疗后死亡5例，死亡率为3.2%（8/）。随访最久者为15个月。皮肤缺损的大小和位置与预后相关，局限的表皮缺损可于出生后1个月之内修复[19]。国外报道ACC保守治疗时创面愈合的平均时间为27.9d[22]。本文统计最快者1周愈合，最慢者4个月，其中1个月内愈合者多为无严重并发症或器官暴露者。皮肤愈合后被光滑、灰色的羊皮纸样组织所代替，无毛发生长。有关节畸形者易遗留残疾，皮肤缺损越过关节者可形成瘢痕挛缩，影响功能。本文统计患儿遗留瘢痕挛缩3例，关节挛缩4例，对于此愈合不良有必要进一步手术以恢复功能。国内病例多收治于整形烧伤或新生儿科，多学科合作处理ACC对于病情评估、治疗及转归随访将更为全面。
供稿编辑：高雪莲
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