中华耳科学杂志,年16卷3期
MEOX2基因与先天性小耳畸形相关性研究
冯涛钱瑾王冰清王悦章庆国
先天性小耳畸形（microtia）是一种由不明原因引起的胚胎第一、二鳃弓和第一鳃沟的发育异常，从而导致耳廓先天性发育不良，常常伴有外耳道闭锁、中耳及颌面部畸形[1]。研究资料显示，先天性小耳畸形在我国的发病率为2.25/万左右，是仅次于唇腭裂的第二大颅面部先天畸形疾病[2-5]。先天性小耳畸形发病率男性明显高于女性，但遗传学研究并未发现性染色体异常。先天性小耳畸形临床表现为外耳形态改变，外耳廓基本结构消失或部分消失，仅有残余耳软骨及部分耳垂，甚至完全没有上述结构，而且伴有外耳道闭锁或狭窄、中耳畸形等症状。扩张皮瓣法中段耳廓再造[6]及苏氏定位法[7]等应用于先天性小耳畸形患者耳廓再造手术。报道显示60.4%的病例为多发畸形，3.1%的病例为综合征[8]，主要有Branchio-oto-renal、TreacherCollins、CHARGE综合征等。非综合征型小耳畸形遗传机制的揭示远不如综合征型小耳畸形[9-10]。小耳畸形的发病机制目前仍不十分明确，存在“神经嵴细胞扰乱”和“局部缺血”假说，最新研究表明神经嵴细胞发育异常在小耳畸形的发病中起关键作用[3]。我们主要针对导致小耳畸形发生的遗传因素进行研究，认为血管发育异常可能导致局部缺血。
小耳畸形是一种环境及基因因素共同导致的发育异常，一些基因对胚胎时期的颌面部及听觉系统的发育起至关重要的作用[1,3]。目前已鉴定的小耳畸形风险基因多为调控胚胎期发育的基因，如HOXA2，FGF3，SIX2，HMX1等[11-14]。这些基因大都属于同源盒基因（homeoboxgene）家族，它们是控制胚胎发育的主要基因，对器官发生和细胞分化调控起关键作用。同源盒基因家族具有进化上高度保守序列，长约bp，分散于基因的3’端。该保守序列编码的60个氨基酸可形成HLH(helix-loop-helix)结构来激活或抑制靶基因表达[15]。同源盒基因在胚胎发育和疾病发生发展过程中对细胞的生长和分化具有调控作用[16]。MEOX2基因是近些年来发现的一同源盒基因，其编码的蛋白是核转录因子，能够激活或抑制其下游基因的表达[17]。MEOX2基因主要在血管平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达，其过表达可以抑制血管平滑肌细胞的增殖[18]。研究表明MEOX2与低氧性肺动脉高压、门静脉高压、阿尔茨海默病、早年衰老综合征、唇腭裂等的发病机制有关[19-21]。研究显示MEOX2基因对组织细胞有负性调控作用，MEOX2基因对增殖细胞的抑制作用首先发现于平滑肌，其作用机理可能是通过p53非依赖性方式激活细胞周期来抑制性蛋白p21。在促血管形成生长因子刺激下，MEOX2能抑制内皮细胞向血管生成表型的转化，对血管形成有负调控作用，其主要是通过抑制核因子kappaB依赖基因的表达[22]，但与先天性小耳畸形的关系未见报道。
同源盒基因家族的多个成员已被证实为小耳畸形的风险致病因素。为了证实MEOX2这一同源盒基因是否参与了小耳畸形这一颅面部先天畸形的发生，我们采用候选基因关联研究策略对收集的例小耳畸形患者和例对照进行了分析。深入研究与先天性小耳畸形发病密切相关的候选基因，对于阐明其发病机制及防治具有重要意义。
1材料与方法
1.1样本采集
小耳畸形样本收集于张家口市妇幼保健院以及中国医医院，包括小耳畸形患者样本（例）和健康对照样本（例），所有样本在3代内无亲缘关系。疾病表型鉴定采用Nagata分型标准，包括耳甲腔型82例，腊肠型例，耳垂型45例。其中男性例（75%），右侧发生的患者例（60%）。
1.2标签SNP（单核苷酸多态性）位点挑选
下载千人基因组计划数据库(雌三醇软膏治疗白癜风是否有效北京中科白癜风医学研究院
推荐文章
热点文章
